Kacheksija yra sisteminė liga, kuriai būdingas svorio kritimas, raumenų ir riebalinio audinio atrofija bei sisteminis uždegimas. Kacheksija yra viena iš pagrindinių komplikacijų ir mirties priežasčių vėžiu sergantiems pacientams. Manoma, kad kacheksijos dažnis vėžiu sergantiems pacientams gali siekti 25–70 %, o kasmet visame pasaulyje nuo kacheksijos kenčia apie 9 milijonai žmonių, iš kurių 80 % miršta per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo. Be to, kacheksija reikšmingai veikia pacientų gyvenimo kokybę ir sustiprina su gydymu susijusį toksinį poveikį.
Efektyvi kacheksijos intervencija yra labai svarbi gerinant vėžiu sergančių pacientų gyvenimo kokybę ir prognozę. Tačiau, nepaisant tam tikros pažangos tiriant kacheksijos patofiziologinius mechanizmus, daugelis vaistų, sukurtų remiantis galimais mechanizmais, yra tik iš dalies veiksmingi arba neefektyvūs. Šiuo metu nėra veiksmingo gydymo, kurį patvirtintų JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA).
Kacheksija (išsekimo sindromas) yra labai dažna pacientams, sergantiems daugelio rūšių vėžiu, dažnai sukelianti svorio kritimą, raumenų nykimą, gyvenimo kokybės pablogėjimą, funkcijų sutrikimą ir trumpesnį išgyvenamumą. Pagal tarptautiniu mastu pripažintus standartus šis daugiafaktorinis sindromas apibrėžiamas kaip kūno masės indeksas (KMI, svoris [kg], padalytas iš ūgio [m] kvadratu), mažesnis nei 20, arba, pacientams, sergantiems sarkopenija, svorio sumažėjimas daugiau nei 5 % per šešis mėnesius arba svorio sumažėjimas daugiau nei 2 %. Šiuo metu Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europoje nėra patvirtintų vaistų, skirtų specialiai vėžio kacheksijai gydyti, todėl gydymo galimybės yra ribotos.
Naujausios gairės, rekomenduojančios mažą olanzapino dozę apetitui ir svoriui pagerinti pacientams, sergantiems išplitusiu vėžiu, daugiausia pagrįstos vieno centro tyrimo rezultatais. Be to, trumpalaikis progesterono analogų arba gliukokortikoidų vartojimas gali duoti ribotą naudą, tačiau yra nepageidaujamo šalutinio poveikio (pvz., progesterono vartojimo, susijusio su tromboemboliniais reiškiniais) rizika. Kitų vaistų klinikiniai tyrimai neparodė pakankamo veiksmingumo, kad būtų gautas reguliavimo institucijų patvirtinimas. Nors anamorinas (geriamoji augimo hormoną išskiriančių peptidų versija) buvo patvirtintas Japonijoje vėžio kacheksijos gydymui, vaistas tik tam tikru mastu padidino kūno sudėtį, nepagerino sukibimo jėgos ir galiausiai nebuvo patvirtintas JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA). Skubiai reikia saugaus, veiksmingo ir tikslingo vėžio kacheksijos gydymo.
Augimo diferenciacijos faktorius 15 (GDF-15) yra streso sukeltas citokinas, kuris jungiasi prie glijos ląstelių išskiriamo neurotrofinių faktorių šeimos receptoriaus alfa tipo baltymo (GFRAL) užpakalinėje smegenų dalyje. GDF-15-GFRAL kelias buvo nustatytas kaip pagrindinis anoreksijos ir svorio reguliavimo reguliatorius ir vaidina svarbų vaidmenį kacheksijos patogenezėje. Gyvūnų modeliuose GDF-15 gali sukelti kacheksiją, o GDF-15 slopinimas gali palengvinti šį simptomą. Be to, padidėjęs GDF-15 kiekis vėžiu sergantiems pacientams yra susijęs su sumažėjusiu kūno svoriu ir griaučių raumenų mase, sumažėjusia jėga ir sutrumpėjusiu išgyvenamumu, o tai pabrėžia GDF-15, kaip potencialaus terapinio taikinio, vertę.
ponsegromabas (PF-06946860) yra labai selektyvus humanizuotas monokloninis antikūnas, galintis prisijungti prie cirkuliuojančio GDF-15 ir tokiu būdu slopinti jo sąveiką su GFRAL receptoriumi. Mažame atvirame 1b fazės tyrime 10 pacientų, sergančių vėžine kacheksija ir padidėjusiu cirkuliuojančio GDF-15 kiekiu, buvo gydomi ponsegromabu. Jiems pagerėjo svoris, apetitas ir fizinis aktyvumas, o GDF-15 kiekis serume buvo slopinamas, o nepageidaujamų reiškinių buvo mažai. Remdamiesi tuo, atlikome 2 fazės klinikinį tyrimą, siekdami įvertinti ponsegromabo saugumą ir veiksmingumą pacientams, sergantiems vėžine kacheksija ir padidėjusiu cirkuliuojančio GDF-15 kiekiu, palyginti su placebu, ir patikrinti hipotezę, kad GDF-15 yra pagrindinė ligos patogenezė.
Tyrime dalyvavo suaugę pacientai, sergantys kacheksija, susijusia su vėžiu (nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, kasos vėžiu arba kolorektaliniu vėžiu), kurių GDF-15 kiekis serume buvo ne mažesnis kaip 1500 pg/ml, Rytų navikų konsorciumo (ECOG) fizinio pajėgumo balas ≤3, o gyvenimo trukmė – ne mažesnė kaip 4 mėnesiai.
Į tyrimą įtraukti pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, kurioms kas 4 savaites buvo leidžiamas po oda 3 ponsegromabo dozės – 100 mg, 200 mg arba 400 mg – arba placebo santykiu 1:1:1. Pagrindinis vertinamasis rodiklis buvo kūno svorio pokytis, palyginti su pradiniu, po 12 savaičių. Pagrindinis antrinis vertinamasis rodiklis buvo anoreksijos ir kacheksijos subskalės (FAACT-ACS) balo pokytis, palyginti su pradiniu, – tai anoreksijos ir kacheksijos terapinės funkcijos vertinimas. Kiti antriniai vertinamieji rodikliai buvo su vėžiu susijusios kacheksijos simptomų dienoraščio balai, pradiniai fizinio aktyvumo pokyčiai ir eisenos vertinamieji rodikliai, išmatuoti naudojant nešiojamuosius skaitmeninius sveikatos prietaisus. Minimalūs nešiojimo laiko reikalavimai nustatomi iš anksto. Saugumo vertinimas apėmė nepageidaujamų reiškinių skaičių gydymo metu, laboratorinių tyrimų rezultatus, gyvybinius požymius ir elektrokardiogramas. Žvalgomieji vertinamieji rodikliai apėmė pradinius juosmens skeleto raumenų indekso (skeleto raumenų ploto, padalyto iš aukščio kvadratu) pokyčius, susijusius su sisteminiais skeleto raumenimis.
Iš viso 187 pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, kurios vartojo 100 mg (46 pacientai), 200 mg (46 pacientai), 400 mg (50 pacientų) arba placebą (45 pacientai). Septyniasdešimt keturiems (40 proc.) buvo diagnozuotas nesmulkialąstelinis plaučių vėžys, 59 (32 proc.) – kasos vėžys ir 54 (29 proc.) – kolorektalinis vėžys.
Skirtumai tarp 100 mg, 200 mg ir 400 mg grupių bei placebo buvo atitinkamai 1,22 kg, 1,92 kg ir 2,81 kg.
Paveiksle parodyta pirminė vertinamoji baigtis (kūno svorio pokytis nuo pradinio lygio iki 12 savaičių) pacientams, sergantiems vėžine kacheksija ponsegromabo ir placebo grupėse. Atlikus korekciją pagal mirties ir kitų lygiagrečių įvykių, pvz., gydymo nutraukimo, riziką, pirminė vertinamoji baigtis buvo analizuojama stratifikuotu Emax modeliu, naudojant 12 savaitės Bajeso sąnario išilginės analizės rezultatus (kairėje). Pirminės vertinamosios baigtys taip pat buvo analizuojamos panašiai, naudojant numatomus faktinio gydymo tikslus, kai stebėjimai po visų lygiagrečių įvykių buvo sutrumpinti (dešinysis paveikslas). Pasikliautinieji intervalai (nurodyti straipsnyje
400 mg ponsegromabo poveikis kūno svoriui buvo pastovus visuose pagrindiniuose iš anksto nustatytuose pogrupiuose, įskaitant vėžio tipą, serumo GDF-15 lygio kvartilį, platinos pagrindo chemoterapijos ekspoziciją, KMI ir pradinį sisteminį uždegimą. Svorio pokytis atitiko GDF-15 slopinimą po 12 savaičių.
Pagrindinių pogrupių atranka buvo pagrįsta post-hoc Bajeso sąnario išilgine analize, atlikta pakoregavus mirties riziką pagal numatomą gydymo strategijos tikslą. Pasikliautinieji intervalai neturėtų būti naudojami kaip hipotezių tikrinimo pakaitalas be daugkartinių koregavimų. KMI reiškia kūno masės indeksą, CRP – C reaktyvųjį baltymą, o GDF-15 – augimo diferenciacijos faktorių 15.
Pradinio tyrimo metu didesnė dalis pacientų 200 mg ponsegromabo grupėje pranešė apie apetito sumažėjimą; Palyginti su placebu, 100 mg ir 400 mg ponsegromabo grupių pacientai pranešė apie apetito pagerėjimą nuo pradinio lygio po 12 savaičių, o FAACT-ACS balas padidėjo atitinkamai 4,12 ir 4,5077. FAACT-ACS balai tarp 200 mg grupės ir placebo grupės reikšmingo skirtumo nesiskyrė.
Dėl iš anksto nustatytų nešiojimo laiko reikalavimų ir prietaiso problemų, atitinkamai 59 ir 68 pacientai pateikė duomenis apie fizinio aktyvumo ir eisenos vertinamųjų baigčių pokyčius, palyginti su pradiniais rodikliais. Tarp šių pacientų, palyginti su placebo grupe, 400 mg grupės pacientai 12 savaičių padidino bendrą aktyvumą – per dieną nesėdimos fizinės veiklos padaugėjo 72 minutėmis. Be to, 400 mg grupėje 12 savaitę taip pat padidėjo juosmens skeleto raumenų indeksas.
Nepageidaujamų reiškinių dažnis ponsegromabo grupėje buvo 70 %, palyginti su 80 % placebo grupėje, ir jie pasireiškė 90 % pacientų, tuo pačiu metu gavusių sisteminį priešvėžinį gydymą. Pykinimo ir vėmimo dažnis ponsegromabo grupėje buvo mažesnis.
Įrašo laikas: 2024-10-05