naujienos

Šių metų „Lasker“ fundamentinių medicinos tyrimų apdovanojimas atiteko Demisui Hassabisui ir Johnui Jumperiui už indėlį kuriant dirbtinio intelekto sistemą „AlphaFold“, kuri pagal pirmos eilės aminorūgščių seką prognozuoja trimatę baltymų struktūrą.

Jų rezultatai išsprendžia problemą, kuri jau seniai kamavo mokslo bendruomenę, ir atveria duris spartesniems tyrimams visoje biomedicinos srityje. Baltymai vaidina pagrindinį vaidmenį ligų vystymesi: Alzheimerio ligos atveju jie susilanksto ir sulimpa; vėžio atveju prarandama jų reguliavimo funkcija; įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų atveju jie yra disfunkciniai; cistinės fibrozės atveju jie patenka į netinkamą ląstelės vietą. Tai tik keli iš daugelio ligų sukėlėjų. Išsamūs baltymų struktūros modeliai gali suteikti atomines konfigūracijas, skatinti didelio afiniteto molekulių projektavimą ar atranką ir paspartinti vaistų atradimą.

Baltymų struktūros paprastai nustatomos rentgeno kristalografijos, branduolinio magnetinio rezonanso ir krioelektroninės mikroskopijos metodais. Šie metodai yra brangūs ir užima daug laiko. Dėl to esamose 3D baltymų struktūros duomenų bazėse yra tik apie 200 000 struktūrinių duomenų, o DNR sekoskaitos technologija sukūrė daugiau nei 8 milijonus baltymų sekų. 1960-aisiais Anfinsen ir kt. atrado, kad vienmatė aminorūgščių seka gali savaime ir pakartotinai susilankstyti į funkcinę trimatę konformaciją (1A pav.) ir kad molekuliniai „chaperonai“ gali paspartinti ir palengvinti šį procesą. Šie stebėjimai paskatino 60 metų molekulinės biologijos iššūkį: numatyti baltymų 3D struktūrą iš vienmatės aminorūgščių sekos. Žmogaus genomo projektui sėkmingai įvykus, mūsų gebėjimas gauti vienmates aminorūgščių sekas labai pagerėjo, ir šis iššūkis tapo dar aktualesnis.

Baltymų struktūrų numatymas yra sudėtingas dėl kelių priežasčių. Pirma, visos įmanomos kiekvieno atomo trimatės pozicijos kiekvienoje aminorūgštyje reikalauja daug tyrimų. Antra, baltymai maksimaliai išnaudoja komplementarumą savo cheminėje struktūroje, kad efektyviai sukonfigūruotų atomus. Kadangi baltymai paprastai turi šimtus vandenilinių jungčių „donorų“ (dažniausiai deguonies), kurie turėtų būti arti vandenilinių jungčių „akceptoriaus“ (dažniausiai azoto, sujungto su vandeniliu), gali būti labai sunku rasti konformacijas, kuriose beveik kiekvienas donoras yra arti akceptoriaus. Trečia, yra nedaug pavyzdžių eksperimentinių metodų mokymui, todėl būtina suprasti galimas trimates aminorūgščių sąveikas remiantis vienmatėmis sekomis, naudojant informaciją apie atitinkamų baltymų evoliuciją.

Fizika pirmą kartą buvo panaudota atomų sąveikai modeliuoti ieškant geriausios konformacijos, ir buvo sukurtas metodas baltymų struktūrai prognozuoti. Karplusui, Levitui ir Warsheliui buvo įteikta 2013 m. Nobelio chemijos premija už jų darbą baltymų skaičiavimo modeliavimo srityje. Tačiau fizikos metodai yra brangūs skaičiavimo požiūriu ir reikalauja apytikslio apdorojimo, todėl tikslių trimačių struktūrų numatyti neįmanoma. Kitas „žiniomis pagrįstas“ metodas – naudoti žinomų struktūrų ir sekų duomenų bazes modeliams mokyti naudojant dirbtinį intelektą ir mašininį mokymąsi (AI-ML). Hassabis ir Jumper taiko ir fizikos, ir AI-ML elementus, tačiau metodo inovacijos ir našumo šuolis daugiausia kyla iš AI-ML. Du tyrėjai kūrybiškai sujungė dideles viešas duomenų bazes su pramoninės klasės skaičiavimo ištekliais, kad sukurtų „AlphaFold“.

Kaip žinome, kad jie „išsprendė“ struktūrinės prognozavimo mįslę? 1994 m. buvo įsteigtas Struktūros prognozavimo kritinio vertinimo (CASP) konkursas, kuris vyksta kas dvejus metus, siekiant stebėti struktūrinės prognozavimo eigą. Tyrėjai pasidalins baltymo, kurio struktūrą jie neseniai išsprendė, bet kurio rezultatai dar nebuvo paskelbti, vienmatės sekos duomenimis. Prognozuotojas prognozuoja trimatę struktūrą naudodamas šią vienmatę seką, o vertintojas savarankiškai įvertina prognozuojamų rezultatų kokybę, palygindamas juos su eksperimentatoriaus pateikta trimatė struktūra (pateikta tik vertintojui). CASP atlieka tikras aklas peržiūras ir periodiškai fiksuoja našumo šuolius, susijusius su metodologinėmis inovacijomis. 2020 m. vykusioje 14-ojoje CASP konferencijoje „AlphaFold“ prognozavimo rezultatai parodė tokį našumo šuolį, kad organizatoriai paskelbė, jog trimatės struktūros prognozavimo problema išspręsta: daugumos prognozių tikslumas buvo artimas eksperimentinių matavimų tikslumui.

Platesnė reikšmė yra ta, kad Hassabiso ir Jumperio darbas įtikinamai parodo, kaip dirbtinis intelektas ir mašininis mokymasis (DI-ML) gali pakeisti mokslą. Tyrimai rodo, kad DI-ML gali kurti sudėtingas mokslines hipotezes iš kelių duomenų šaltinių, kad dėmesio mechanizmai (panašūs į tuos, kurie naudojami „ChatGPT“) gali atrasti pagrindines priklausomybes ir koreliacijas duomenų šaltiniuose ir kad DI-ML gali pats įvertinti savo išvesties rezultatų kokybę. DI-ML iš esmės yra mokslas.