naujienos

Vaisto sukeltas padidėjusio jautrumo sindromas (DRESS), dar žinomas kaip vaisto sukeltas padidėjusio jautrumo sindromas, yra sunki T ląstelių sukelta odos nepageidaujama reakcija, kuriai būdingas bėrimas, karščiavimas, vidaus organų pažeidimas ir sisteminiai simptomai po ilgalaikio tam tikrų vaistų vartojimo.
DRESS pasireiškia maždaug 1 iš 1000–1 iš 10 000 pacientų, vartojančių vaistus, priklausomai nuo sukeliančio vaisto tipo. Daugumą DRESS atvejų sukėlė penki vaistai, mažėjančia dažnio tvarka: alopurinolis, vankomicinas, lamotriginas, karbamazepinas ir trimetopridinas-sulfametoksazolas. Nors DRESS yra gana retas, jis sudaro iki 23 % odos reakcijų į vaistus hospitalizuotiems pacientams. Prodrominiai DRESS simptomai (reakcija į vaistą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais) yra karščiavimas, bendras negalavimas, gerklės skausmas, rijimo sutrikimas, niežulys, odos deginimas arba šių simptomų derinys. Po šios stadijos pacientams dažnai atsiranda į tymus panašus bėrimas, kuris prasideda nuo liemens ir veido ir palaipsniui plinta, galiausiai padengdamas daugiau nei 50 % kūno odos. Veido edema yra vienas iš būdingų DRESS požymių ir gali pabloginti arba sukelti naują įstrižą ausies skilties raukšlę, kuri padeda atskirti DRESS nuo nesudėtingo į tymus panašaus vaistų bėrimo.

Pacientams, sergantiems DRESS sindromu, gali pasireikšti įvairūs pažeidimai, įskaitant dilgėlinę, egzemą, lichenoidinius pokyčius, eksfoliacinį dermatitą, eritemą, taikinio formos pažeidimus, purpurą, pūsles, pustules arba šių požymių derinį. Tam pačiam pacientui vienu metu gali būti keli odos pažeidimai arba jie gali keistis ligai progresuojant. Tamsesnės odos pacientams ankstyva eritema gali būti nepastebima, todėl ją reikia atidžiai apžiūrėti esant geram apšvietimui. Pustulės dažnai pasitaiko veido, kaklo ir krūtinės srityje.

Perspektyviniame, patvirtintame Europos sunkių odos nepageidaujamų reakcijų registro (RegiSCAR) tyrime 56 % DRESS pacientų išsivystė lengvas gleivinės uždegimas ir erozija, o 15 % pacientų gleivinės uždegimas apėmė kelias vietas, dažniausiai burnos ryklę. RegiSCAR tyrimo metu daugumai DRESS pacientų buvo padidėję sisteminiai limfmazgiai, o kai kuriems pacientams limfmazgių padidėjimas netgi atsirado dar prieš atsirandant odos simptomams. Bėrimas paprastai trunka ilgiau nei dvi savaites ir jam būdingas ilgesnis gijimo laikotarpis, kai pagrindinis požymis yra paviršinis pleiskanojimas. Be to, nors ir itin retai, yra nedidelis skaičius pacientų, sergančių DRESS, kuriems gali nebūti bėrimo ar eozinofilijos.

Sisteminiai DRESS pažeidimai paprastai apima kraują, kepenis, inkstus, plaučius ir širdies sistemas, tačiau gali būti pažeistos beveik visos organų sistemos (įskaitant endokrininę, virškinimo trakto, neurologinę, akių ir reumatinę sistemas). RegiSCAR tyrimo metu 36 procentams pacientų buvo pažeistas bent vienas neodinis organas, o 56 procentams – du ar daugiau organų. Atipinė limfocitozė yra dažniausias ir ankstyviausias hematologinis sutrikimas, o eozinofilija paprastai pasireiškia vėlesnėse ligos stadijose ir gali išlikti.
Po odos dažniausiai pažeidžiamas kietasis organas yra kepenys. Padidėjęs kepenų fermentų kiekis gali pasireikšti dar prieš atsirandant bėrimui, dažniausiai ne tokiu dideliu laipsniu, tačiau kartais gali siekti iki 10 kartų didesnį nei viršutinė normos riba. Dažniausias kepenų pažeidimo tipas yra cholestazė, po jos seka mišri cholestazė ir kepenų ląstelių pažeidimas. Retais atvejais ūminis kepenų nepakankamumas gali būti pakankamai sunkus, kad prireiktų kepenų transplantacijos. DRESS atvejais, kai sutrikusi kepenų funkcija, dažniausia patogeninių vaistų klasė yra antibiotikai. Sisteminėje apžvalgoje buvo analizuojami 71 pacientai (67 suaugusieji ir 4 vaikai), kuriems pasireiškė su DRES susijusios inkstų pasekmės. Nors daugumai pacientų pasireiškia ir kepenų pažeidimas, 1 iš 5 pacientų pasireiškė tik izoliuotas inkstų pažeidimas. Antibiotikai buvo dažniausiai su inkstų pažeidimu DRESS sergantiems pacientams susiję vaistai, o vankomicinas sukėlė 13 procentų inkstų pažeidimo atvejų, po to sekė alopurinolis ir prieštraukuliniai vaistai. Ūminiam inkstų pažeidimui buvo būdingas padidėjęs kreatinino kiekis serume arba sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis, o kai kuriais atvejais juos lydėjo proteinurija, oligurija, hematurija arba visi trys. Be to, gali būti tik izoliuota hematurija arba proteinurija, arba net šlapimo nebuvimas. 30 % paveiktų pacientų (21 iš 71) buvo taikyta inkstų pakaitinė terapija, ir nors daugeliui pacientų inkstų funkcija atsigavo, nebuvo aišku, ar buvo ilgalaikių pasekmių. Plaučių pažeidimas, kuriam būdingas dusulys, sausas kosulys arba abu šie sutrikimai, buvo užfiksuotas 32 % DRESS pacientų. Dažniausi plaučių sutrikimai vaizdiniuose tyrimuose buvo intersticinė infiltracija, ūminis kvėpavimo distreso sindromas ir pleuritas. Komplikacijos apima ūminę intersticinę pneumoniją, limfocitinę intersticinę pneumoniją ir pleuritą. Kadangi plaučių DRESS dažnai klaidingai diagnozuojamas kaip pneumonija, diagnozei nustatyti reikia didelio budrumo. Beveik visais plaučių pažeidimo atvejais yra kitų solidinių organų disfunkcija. Kitoje sisteminėje apžvalgoje iki 21 % DRESS pacientų sirgo miokarditu. Miokarditas gali pasireikšti kelis mėnesius po to, kai kiti DRESS simptomai išnyksta, arba netgi išlikti. Tipai svyruoja nuo ūminio eozinofilinio miokardito (remisija taikant trumpalaikį imunosupresinį gydymą) iki ūminio nekrozinio eozinofilinio miokardito (mirtingumas daugiau nei 50 %, o vidutinė išgyvenamumas tik 3–4 dienos). Pacientams, sergantiems miokarditu, dažnai pasireiškia dusulys, krūtinės skausmas, tachikardija ir hipotenzija, lydimi padidėjusio miokardo fermentų kiekio, elektrokardiogramos pokyčių ir echokardiografinių sutrikimų (pvz., perikardo efuzijos, sistolinės disfunkcijos, skilvelių pertvaros hipertrofijos ir dviejų skilvelių nepakankamumo). Širdies magnetinio rezonanso tomografija gali atskleisti endometriumo pažeidimus, tačiau galutinei diagnozei paprastai reikalinga endometriumo biopsija. Plaučių ir miokardo pažeidimas DRESS atveju yra retesnis, o minociklinas yra vienas iš dažniausiai jį sukeliančių medžiagų.

Europos „RegiSCAR“ vertinimo sistema yra patvirtinta ir plačiai naudojama DRESS diagnozei (2 lentelė). Vertinimo sistema pagrįsta septyniomis charakteristikomis: pagrindinė kūno temperatūra virš 38,5 °C; padidėję limfmazgiai bent dviejose vietose; eozinofilija; netipinė limfocitozė; bėrimas (dengiantis daugiau nei 50 % kūno paviršiaus ploto, būdingos morfologinės apraiškos arba histologiniai radiniai, atitinkantys padidėjusį jautrumą vaistams); ne odos organų pažeidimas; ir ilgalaikė remisija (daugiau nei 15 dienų).
Balas svyruoja nuo -4 iki 9, o diagnostinį tikrumą galima suskirstyti į keturis lygius: balas mažesnis nei 2 rodo, kad ligos nėra, nuo 2 iki 3 – tikėtina liga, nuo 4 iki 5 – labai tikėtina liga, o daugiau nei 5 – DRESS diagnozė. RegiSCAR balas yra ypač naudingas retrospektyviai patvirtinant galimus atvejus, nes pacientai ligos pradžioje galėjo neatitikti visų diagnostinių kriterijų arba nebuvo atliktas išsamus su balu susijęs įvertinimas.

DRESS sindromą reikia atskirti nuo kitų sunkių odos nepageidaujamų reakcijų, įskaitant SJS ir susijusius sutrikimus, toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ir ūminę generalizuotą eksfoliacinę impetigą (AGEP) (1B pav.). DRESS inkubacinis periodas paprastai yra ilgesnis nei kitų sunkių odos nepageidaujamų reakcijų. SJS ir TEN išsivysto greitai ir paprastai išnyksta savaime per 3–4 savaites, o DRESS simptomai paprastai būna patvaresni. Nors DRESS sergančių pacientų gleivinės pažeidimus gali tekti atskirti nuo SJS ar TEN, burnos gleivinės pažeidimai sergant DRESS paprastai būna lengvi ir mažiau kraujuoja. Ryški odos edema, būdinga DRESS, gali sukelti katatonines antrines pūsles ir eroziją, o SJS ir TEN būdingas viso sluoksnio epidermio eksfoliacija su šonine įtampa, dažnai rodanti teigiamą Nikolskio požymį. Priešingai, AGEP paprastai atsiranda po kelių valandų ar dienų po vaisto vartojimo ir greitai išnyksta per 1–2 savaites. AGEP bėrimas yra išlenktas ir sudarytas iš generalizuotų pustulių, kurios neapsiriboja plaukų folikulais, o tai šiek tiek skiriasi nuo DRESS požymių.
Perspektyvinis tyrimas parodė, kad 6,8 ​​% DRESS pacientų turėjo ir SJS, ir TEN, ir AGEP požymių, o 2,5 % iš jų pasireiškė persidengiančias sunkias odos nepageidaujamas reakcijas. RegiSCAR patvirtinimo kriterijų naudojimas padeda tiksliai nustatyti šias būkles.
Be to, įprasti į tymus panašūs vaistų sukelti bėrimai paprastai atsiranda per 1–2 savaites po vaisto pavartojimo (pakartotinis vartojimas yra greitesnis), tačiau, skirtingai nei DRESS sindromas, šie bėrimai paprastai nebūna lydimi padidėjusio transaminazių aktyvumo, padidėjusios eozinofilijos ar ilgo atsigavimo nuo simptomų laiko. DRESS sindromą taip pat reikia skirti nuo kitų ligų, įskaitant hemofagocitinę limfohistiocitozę, kraujagyslinę imunoblastinę T ląstelių limfomą ir ūminę transplantato prieš šeimininką ligą.

Nėra parengtos ekspertų sutarimo ar DRESS gydymo gairių; esamos gydymo rekomendacijos pagrįstos stebėjimo duomenimis ir ekspertų nuomonėmis. Taip pat trūksta lyginamųjų tyrimų, kuriais būtų galima vadovautis gydant, todėl gydymo metodai nėra vienodi.
Aiškus ligų sukėlėjų gydymas vaistais
Pirmasis ir svarbiausias DRESS etapas yra nustatyti ir nutraukti vaisto, kuris greičiausiai sukėlė ligą, vartojimą. Šiame procese gali padėti išsamios vaistų vartojimo lentelės pacientams. Sudarydami vaistų vartojimo lenteles, gydytojai gali sistemingai dokumentuoti visus galimus ligas sukeliančius vaistus ir analizuoti laiko ryšį tarp vaisto poveikio ir bėrimo, eozinofilijos bei organų pažeidimo. Naudodamiesi šia informacija, gydytojai gali atrinkti vaistą, kuris greičiausiai sukels DRESS, ir laiku nutraukti to vaisto vartojimą. Be to, gydytojai taip pat gali remtis algoritmais, naudojamais nustatant vaisto priežastį dėl kitų sunkių odos nepageidaujamų reakcijų.

Vaistai – gliukokortikoidai
Sisteminiai gliukokortikoidai yra pagrindinė DRESS remisijos sukėlimo ir recidyvo gydymo priemonė. Nors įprastinė pradinė dozė yra nuo 0,5 iki 1 mg/d/kg per parą (matuojant prednizono ekvivalentu), trūksta klinikinių tyrimų, kuriuose būtų įvertintas kortikosteroidų veiksmingumas DRESS atveju, taip pat trūksta skirtingų dozių ir gydymo režimų tyrimų. Gliukokortikoidų dozės negalima savavališkai mažinti, kol nepastebės aiškaus klinikinio pagerėjimo, pvz., sumažės bėrimas, eozinofilų skaičius ir atsistatys organų funkcija. Siekiant sumažinti recidyvo riziką, rekomenduojama palaipsniui mažinti gliukokortikoidų dozę per 6–12 savaičių. Jei standartinė dozė nepadeda, galima apsvarstyti „šoko“ gliukokortikoidų terapiją – 250 mg per parą (arba lygiavertę dozę) 3 dienas, o vėliau palaipsniui mažinti dozę.
Pacientams, sergantiems lengvu DRESS sindromu, veiksmingas gydymo būdas gali būti labai veiksmingi vietinio poveikio kortikosteroidai. Pavyzdžiui, Uhara ir kt. pranešė, kad 10 DRESS sergančių pacientų sėkmingai pasveiko be sisteminių gliukokortikoidų. Tačiau, kadangi nėra aišku, kurie pacientai gali saugiai išvengti sisteminio gydymo, plačiai taikyti vietinio poveikio gydymą kaip alternatyvą nerekomenduojama.

Venkite gliukokortikoidų terapijos ir tikslinės terapijos
DRESS simptomams sergantiems pacientams, ypač tiems, kuriems yra didelė komplikacijų (pvz., infekcijų) rizika vartojant dideles kortikosteroidų dozes, galima apsvarstyti kortikosteroidų vengimo gydymą. Nors buvo pranešimų, kad kai kuriais atvejais intraveninis imunoglobulinas (IVIG) gali būti veiksmingas, atviras tyrimas parodė, kad šis gydymas kelia didelę nepageidaujamo poveikio, ypač tromboembolijos, riziką, todėl daugelis pacientų galiausiai pereina prie sisteminio gliukokortikoidų gydymo. Potencialus IVIG veiksmingumas gali būti susijęs su jo antikūnų šalinimo poveikiu, kuris padeda slopinti virusinę infekciją arba viruso reaktyvaciją. Tačiau dėl didelių IVIG dozių jis gali netikti pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, inkstų nepakankamumu ar kepenų nepakankamumu.
Kiti gydymo būdai yra mikofenolatas, ciklosporinas ir ciklofosfamidas. Slopindamas T ląstelių aktyvaciją, ciklosporinas blokuoja citokinų, tokių kaip interleukinas-5, genų transkripciją, taip sumažindamas eozinofilų pritraukimą ir vaistams būdingą T ląstelių aktyvaciją. Tyrimas, kuriame dalyvavo penki pacientai, gydyti ciklosporinu, ir 21 pacientas, gydytas sisteminiais gliukokortikoidais, parodė, kad ciklosporino vartojimas buvo susijęs su lėtesniu ligos progresavimo dažniu, geresniais klinikiniais ir laboratoriniais rodikliais bei trumpesniu hospitalizavimu. Tačiau ciklosporinas šiuo metu nelaikomas pirmos eilės DRESS gydymu. Azatioprinas ir mikofenolatas daugiausia vartojami palaikomajam, o ne indukciniam gydymui.
DRESS sindromui gydyti buvo naudojami monokloniniai antikūnai. Tai mepolizumabas, ralizumabas ir benazumabas, kurie blokuoja interleukiną-5 ir jo receptorių ašį, Janus kinazės inhibitoriai (pvz., tofacitinibas) ir anti-CD20 monokloniniai antikūnai (pvz., rituksimabas). Tarp šių gydymo būdų anti-interleukino-5 vaistai laikomi prieinamesne, veiksmingesne ir saugesne indukcine terapija. Veiksmingumo mechanizmas gali būti susijęs su ankstyvu interleukino-5 lygio padidėjimu DRESS sindromo metu, kurį paprastai sukelia vaistui specifinės T ląstelės. Interleukinas-5 yra pagrindinis eozinofilų reguliatorius ir yra atsakingas už jų augimą, diferenciaciją, pritraukimą, aktyvavimą ir išgyvenimą. Anti-interleukino-5 vaistai dažniausiai vartojami pacientams, kuriems po sisteminių gliukokortikoidų vartojimo vis dar yra eozinofilija ar organų disfunkcija, gydyti.

Gydymo trukmė
DRESS gydymas turi būti labai individualizuotas ir dinamiškai koreguojamas atsižvelgiant į ligos progresavimą ir atsaką į gydymą. Pacientams, sergantiems DRESS, paprastai reikalinga hospitalizacija, o maždaug ketvirtadaliui šių atvejų reikalingas intensyviosios terapijos gydymas. Hospitalizacijos metu paciento simptomai vertinami kasdien, atliekama išsami fizinė apžiūra ir reguliariai stebimi laboratoriniai rodikliai, siekiant įvertinti organų pažeidimą ir eozinofilų pokyčius.
Po išrašymo vis tiek reikalingas savaitinis stebėjimo įvertinimas, siekiant stebėti būklės pokyčius ir laiku pakoreguoti gydymo planą. Atkrytis gali įvykti savaime mažinant gliukokortikoidų dozę arba po remisijos ir gali pasireikšti kaip vienas simptomas arba vietinis organų pažeidimas, todėl pacientus reikia stebėti ilgą laiką ir išsamiai.