naujienos

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC) sudaro apie 80–85 % visų plaučių vėžio atvejų, o chirurginė rezekcija yra veiksmingiausia ankstyvosios stadijos NSCLC radikalaus gydymo priemonė. Tačiau po perioperacinės chemoterapijos recidyvų skaičius sumažėja tik 15 %, o 5 metų išgyvenamumas pagerėja 5 %, todėl išlieka didžiulis nepatenkintas klinikinis poreikis.

Perioperacinė nesmulkialąstelinės plaučių vėžio (NSCLC) imunoterapija pastaraisiais metais tapo nauja tyrimų sritimi, o daugelio III fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai patvirtino svarbią perioperacinės imunoterapijos vietą.

Pastaraisiais metais imunoterapija pacientams, sergantiems operuojamu ankstyvos stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), padarė didelę pažangą, ir ši gydymo strategija ne tik pailgina pacientų išgyvenamumą, bet ir pagerina gyvenimo kokybę, veiksmingai papildydama tradicinę chirurgiją.

Priklausomai nuo to, kada taikoma imunoterapija, ankstyvos stadijos operuojamo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) gydymui yra trys pagrindiniai imunoterapijos modeliai:

1. Vien tik neoadjuvantinė imunoterapija: imunoterapija atliekama prieš operaciją, siekiant sumažinti naviko dydį ir sumažinti atsinaujinimo riziką. „CheckMate 816“ tyrimas [1] parodė, kad imunoterapija kartu su chemoterapija reikšmingai pagerino išgyvenamumą be įvykių (EFS) neoadjuvantinėje fazėje, palyginti su vien tik chemoterapija. Be to, neoadjuvantinė imunoterapija taip pat gali sumažinti atsinaujinimo dažnį, kartu pagerindama pacientų patologinio visiško atsako dažnį (pCR), taip sumažindama pooperacinio atsinaujinimo tikimybę.
2. Perioperacinė imunoterapija (neoadjuvantas + adjuvantas): Šiuo būdu imunoterapija taikoma prieš operaciją ir po jos, siekiant maksimaliai padidinti jos priešnavikinį poveikį ir toliau pašalinti minimalius likusius pažeidimus po operacijos. Pagrindinis šio gydymo modelio tikslas – pagerinti navikais sergančių pacientų ilgalaikį išgyvenamumą ir išgydymo rodiklius, derinant imunoterapiją neoadjuvantinėje (priešoperacinėje) ir adjuvantinėje (pooperacinėje) stadijose. „Keykeynote 671“ yra šio modelio reprezentatyvus pavyzdys [2]. Kaip vienintelis atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas (RCT), kurio rezultatai teigiami EFS ir OS vertinamieji rodikliai, jame buvo vertinamas palizumabo, vartojamo kartu su chemoterapija, veiksmingumas perioperaciniu būdu rezektabiliu II, IIIA ir IIIB (N2) stadijų NSCLC pacientui. Palyginti su vien chemoterapija, pembrolizumabas kartu su chemoterapija pailgino vidutinį EFS 2,5 metų ir 41 % sumažino ligos progresavimo, atsinaujinimo ar mirties riziką; KEYNOTE-671 tyrimas taip pat buvo pirmasis imunoterapijos tyrimas, parodęs bendro išgyvenamumo (OS) naudą gydant rezektabilią nesmulkialąstelinę plaučių vėžio formą (NSCLC), kai mirties rizika sumažėjo 28 % (HR, 0,72). Tai svarbus žingsnis neoadjuvantinės ir adjuvantinės imunoterapijos srityje gydant operuojamą ankstyvos stadijos NSCLC.

3. Vien adjuvantinė imunoterapija: Taikant šį metodą, pacientai prieš operaciją negavo vaistų, o imunovaistai buvo naudojami po operacijos, siekiant išvengti likusių navikų pasikartojimo, o tai tinka pacientams, kuriems yra didelė pasikartojimo rizika. IMpower010 tyrime buvo vertinamas pooperacinio adjuvanto attilizumabo veiksmingumas, palyginti su optimalia palaikomąja terapija, pacientams, kuriems buvo visiškai pašalinta IB–IIIA stadijos (AJCC 7-asis leidimas) nesmulkialąstelinė plaučių vėžio (NSCLC) forma [3]. Rezultatai parodė, kad papildomas gydymas attilizumabu reikšmingai pailgino ligos neprogresyvų išgyvenamumą (DFS) PD-L1 teigiamiems pacientams, sergantiems III–IIIA stadijos NSCLC. Be to, KEYNOTE-091/PEARLS tyrime buvo vertinamas pembrolizumabo, kaip papildomo gydymo, poveikis visiškai pašalintiems pacientams, sergantiems IB–IIIA stadijos NSCLC [4]. Pabolizumabo poveikis buvo reikšmingai pailgėjęs bendroje populiacijoje (HR, 0,76), o vidutinė DFS buvo 53,6 mėnesio pabolizumabo grupėje ir 42 mėnesiai placebo grupėje. Pacientų, kurių PD-L1 naviko dalies balas (TPS) buvo ≥50 %, pogrupyje, nors pabolizumabo grupėje išgyvenamumas be ligos progresavimo buvo pailgėjęs, skirtumas tarp šių dviejų grupių nebuvo statistiškai reikšmingas dėl santykinai mažo imties dydžio, o patvirtinimui reikėjo ilgesnio stebėjimo.

Atsižvelgiant į tai, ar imunoterapija derinama su kitais vaistais ar terapinėmis priemonėmis, ir į kombinuotą režimą, neoadjuvantinės ir adjuvantinės imunoterapijos programas galima suskirstyti į šiuos tris pagrindinius režimus:

1. Vienos imunoterapijos preparatai: Šis gydymo būdas apima tokius tyrimus kaip LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] ir ANVIL [7], kuriems būdingas vieno imunoterapijos vaisto vartojimas kaip (nauja) adjuvantinė terapija.
2. Imunoterapijos ir chemoterapijos derinys: tokie tyrimai apima KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] ir IMpower030 [12]. Šiuose tyrimuose buvo nagrinėjamas imunoterapijos ir chemoterapijos derinio poveikis perioperaciniu laikotarpiu.
3. Imunoterapijos derinimas su kitais gydymo būdais: (1) Derinimas su kitais imunovaistais: Pavyzdžiui, NEOSTAR teste [13] buvo derinamas citotoksinis T limfocitų sukelto antigeno 4 (CTLA-4) antikūnas, NEO-Predict-Lung teste [14] – limfocitų aktyvacijos geno 3 (LAG-3) antikūnas, o SKYSCRAPER 15 teste – T ląstelių imunoglobulino ir ITIM struktūros. Tokie tyrimai kaip TIGIT antikūnų derinys [15] sustiprino priešnavikinį poveikį, derinant imuninius vaistus. (2) Derinimas su radioterapija: pavyzdžiui, duvalimabo derinys su stereotaksiniu radioterapija (SBRT) yra skirtas sustiprinti ankstyvojo NSCLC terapinį poveikį [16]; (3) Derinimas su antiangiogeniniais vaistais: Pavyzdžiui, EAST ENERGY tyrime [17] buvo nagrinėjamas ramumabo ir imunoterapijos sinerginis poveikis. Kelių imunoterapijos būdų tyrimas rodo, kad imunoterapijos taikymo mechanizmas perioperaciniu laikotarpiu vis dar nėra iki galo suprantamas. Nors vien imunoterapija parodė teigiamus rezultatus perioperaciniame gydyme, derindami chemoterapiją, spindulinę terapiją, antiangiogeninę terapiją ir kitus imuninės kontrolės inhibitorius, tokius kaip CTLA-4, LAG-3 ir TIGIT, tyrėjai tikisi dar labiau padidinti imunoterapijos veiksmingumą.

Vis dar nėra išvados dėl optimalaus imunoterapijos būdo operuojamam ankstyvam NSCLC, ypač ar perioperacinė imunoterapija lyginama su vien neoadjuvantine imunoterapija ir ar papildoma adjuvantinė imunoterapija gali duoti reikšmingą papildomą poveikį, vis dar trūksta tiesioginių lyginamųjų tyrimų rezultatų.
Forde ir kt. naudojo tiriamąją polinkio balų svertinę analizę, kad imituotų atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų poveikį, ir pakoregavo pradinius demografinius rodiklius bei ligos charakteristikas skirtingose ​​tiriamosiose populiacijose, kad sumažintų šių veiksnių klaidinantį poveikį, todėl „CheckMate 816“ [1] ir „CheckMate 77T“ [8] rezultatai tapo palyginamesni. Vidutinis stebėjimo laikotarpis buvo atitinkamai 29,5 mėnesio („CheckMate 816“) ir 33,3 mėnesio („CheckMate 77T“), todėl pakako pakankamai laiko stebėti EFS ir kitus pagrindinius veiksmingumo rodiklius.
Svertinėje analizėje EFS HR buvo 0,61 (95 % PI, 0,39–0,97), o tai rodo 39 % mažesnę pasikartojimo ar mirties riziką perioperacinėje nabuliumabo kombinuotos chemoterapijos grupėje („CheckMate 77T“ režimas), palyginti su neoadjuvantinės nabuliumabo kombinuotos chemoterapijos grupe („CheckMate 816“). Perioperacinė nebuliuzumabo ir chemoterapijos grupė parodė nedidelę naudą visiems pacientams pradinėje stadijoje, o poveikis buvo ryškesnis pacientams, kurių naviko PD-L1 raiška buvo mažesnė nei 1 % (49 % sumažėjo pasikartojimo ar mirties rizika). Be to, pacientams, kuriems nepavyko pasiekti pCR, perioperacinė nabuliumabo kombinuotos chemoterapijos grupė parodė didesnę EFS naudą (35 % sumažėjo pasikartojimo ar mirties rizika) nei neoadjuvantinės nabuliumabo kombinuotos chemoterapijos grupė. Šie rezultatai rodo, kad perioperacinis imunoterapijos modelis yra naudingesnis nei vien neoadjuvantinės imunoterapijos modelis, ypač pacientams, kurių PD-L1 raiška yra maža ir po pradinio gydymo yra naviko likučių.
Vis dėlto kai kurie netiesioginiai palyginimai (pvz., metaanalizės) neparodė reikšmingo išgyvenamumo skirtumo tarp neoadjuvantinės imunoterapijos ir perioperacinės imunoterapijos [18]. Metaanalizė, pagrįsta individualių pacientų duomenimis, parodė, kad perioperacinė imunoterapija ir neoadjuvantinė imunoterapija turėjo panašius EFS rezultatus tiek pCR, tiek ne PGR pogrupiuose pacientams, sergantiems operuotina ankstyvos stadijos NSCLC [19]. Be to, adjuvantinės imunoterapijos fazės indėlis, ypač po to, kai pacientai pasiekia pCR, klinikoje tebėra prieštaringas klausimas.
Neseniai JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) Onkologinių vaistų patariamasis komitetas aptarė šį klausimą, pabrėždamas, kad konkretus adjuvantinės imunoterapijos vaidmuo vis dar neaiškus [20]. Buvo aptarta, kad: (1) Sunku atskirti kiekvieno gydymo etapo poveikį: kadangi perioperacinė programa susideda iš dviejų fazių – neoadjuvantinės ir adjuvantinės, sunku nustatyti kiekvienos fazės indėlį į bendrą poveikį, todėl sunku nustatyti, kuri fazė yra svarbesnė, ar abi fazės turi būti atliekamos vienu metu; (2) Per didelio gydymo intensyvumo galimybė: jei imunoterapija taikoma abiejose gydymo fazėse, pacientai gali būti per daug gydomi ir padidėti šalutinio poveikio rizika; (3) Padidėjusi gydymo našta: papildomas gydymas adjuvantinio gydymo fazėje gali padidinti gydymo naštą pacientams, ypač jei nėra aiškumo dėl jo indėlio į bendrą veiksmingumą. Reaguojant į minėtus debatus, norint padaryti aiškią išvadą, ateityje reikalingi griežčiau suplanuoti atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai, skirti tolesniam patikrinimui.