Chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių terapija tapo svarbiu pasikartojančių arba refrakterinių hematologinių piktybinių navikų gydymo metodu. Šiuo metu Jungtinėse Valstijose rinkai patvirtinti šeši auto-CAR T produktai, o Kinijoje – keturi CAR-T produktai. Be to, kuriami įvairūs autologiniai ir alogeniniai CAR-T produktai. Farmacijos įmonės, gaminančios šiuos naujos kartos produktus, stengiasi pagerinti esamų hematologinių piktybinių navikų gydymo būdų veiksmingumą ir saugumą, taikydamos juos į solidinius navikus. CAR T ląstelės taip pat kuriamos nepiktybinėms ligoms, tokioms kaip autoimuninės ligos, gydyti.
CAR T kaina yra didelė (šiuo metu CAR T/CAR kaina Jungtinėse Valstijose svyruoja nuo 370 000 iki 530 000 JAV dolerių, o pigiausi CAR-T produktai Kinijoje kainuoja 999 000 juanių už automobilį). Be to, didelis sunkių toksinių reakcijų (ypač 3/4 laipsnio imunoefektorinių ląstelių neurotoksinio sindromo [ICANS] ir citokinų išsiskyrimo sindromo [CRS]) dažnis tapo pagrindine kliūtimi mažas ir vidutines pajamas gaunantiems žmonėms gauti CAR T ląstelių terapiją.
Neseniai Indijos technologijos institutas Mumbajuje ir Mumbajaus Tata memorialinė ligoninė bendradarbiaudamos sukūrė naują humanizuotą CD19 CAR T produktą (NexCAR19), kurio veiksmingumas panašus į esamų produktų, tačiau jis saugesnis, o svarbiausia, kad jo kaina tesudaro dešimtadalį panašių produktų Jungtinėse Valstijose.
Kaip ir keturi iš šešių JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintų CAR T gydymo būdų, „NexCAR19“ taip pat veikia CD19. Tačiau Jungtinėse Valstijose komerciškai patvirtintuose produktuose antikūno fragmentas CAR gale paprastai yra iš pelių, todėl jo išlikimas ribojamas, nes imuninė sistema jį atpažįsta kaip svetimkūnį ir galiausiai jį pašalina. „NexCAR19“ prie pelės antikūno galo prideda žmogaus baltymą.
Laboratoriniai tyrimai parodė, kad „humanizuotų“ CAR priešnavikinis aktyvumas yra panašus į iš pelių gautų CAR, tačiau indukuotų citokinų gamyba yra mažesnė. Dėl to pacientams, gavusiems CAR T terapiją, sumažėja sunkios CRS išsivystymo rizika, o tai reiškia, kad saugumas padidėja.
Siekdama sumažinti išlaidas, „NexCAR19“ tyrimų komanda sukūrė, išbandė ir pagamino produktą tik Indijoje, kur darbo jėga yra pigesnė nei dideles pajamas gaunančiose šalyse.
Norėdami įvesti CAR į T ląsteles, tyrėjai paprastai naudoja lentivirusus, tačiau lentivirusai yra brangūs. Jungtinėse Valstijose pakankamai lentivirusinių vektorių 50 žmonių tyrimui įsigyti gali kainuoti 800 000 USD. „NexCAR19“ kūrimo bendrovės mokslininkai patys sukūrė genų pernešimo priemonę, taip gerokai sumažindami išlaidas. Be to, Indijos tyrėjų komanda rado pigesnį būdą masiškai gaminti inžinerines ląsteles, vengiant naudoti brangias automatizuotas mašinas. Šiuo metu „NexCAR19“ kainuoja apie 48 000 USD už vienetą, arba dešimtadalį JAV analogo kainos. Pasak „NexCAR19“ sukūrusios bendrovės vadovo, tikimasi, kad ateityje produkto kaina dar labiau sumažės.
Galiausiai, padidėjęs šio gydymo saugumas, palyginti su kitais FDA patvirtintais produktais, reiškia, kad daugumai pacientų po gydymo nereikia atsigauti intensyviosios terapijos skyriuje, o tai dar labiau sumažina pacientų išlaidas.
Hasmukh Jain, medicinos onkologas iš Tata memorialinio centro Mumbajuje, Amerikos hematologų draugijos (ASH) 2023 m. metiniame susirinkime pristatė bendrą NexCAR19 1 ir 2 fazių tyrimų duomenų analizę.
1 fazės tyrimas (n = 10) buvo vieno centro tyrimas, skirtas ištirti 1 × 10⁻⁷–5 × 10⁻⁷ CAR T ląstelių dozių saugumą pacientams, sergantiems recidyvuojančia / refrakterine difuzine didelių B ląstelių limfoma (r/r DLBCL), transformuojančia folikuline limfoma (tFL) ir pirmine mediastino didelių B ląstelių limfoma (PMBCL). 2 fazės tyrimas (n = 50) buvo vienos grupės, daugiacentris tyrimas, kuriame dalyvavo ≥15 metų pacientai, sergantys r/r B ląstelių piktybiniais navikais, įskaitant agresyvias ir slaptas B ląstelių limfomas bei ūminę limfoblastinę leukemiją. Pacientams buvo skirtas NexCAR19 praėjus dviem dienoms po fludarabino ir ciklofosfamido vartojimo. Tikslinė dozė buvo ≥5 × 10⁻⁷/kg CAR T ląstelių. Pagrindinis vertinamasis rodiklis buvo objektyvaus atsako dažnis (ORR), o antriniai vertinamieji rodikliai apėmė atsako trukmę, nepageidaujamus reiškinius, išgyvenamumą be ligos progresavimo (PFS) ir bendrą išgyvenamumą (OS).
Iš viso 47 pacientai buvo gydyti NexCAR19, iš kurių 43 gavo tikslinę dozę. Iš viso 33 iš 43 (78 %) pacientų baigė 28 dienų po infuzijos vertinimą. ORR buvo 70 % (23 iš 33), iš kurių 58 % (19 iš 33) pasiekė visišką atsaką (CR). Limfomos kohortoje ORR buvo 71 % (17 iš 24), o CR – 54 % (13 iš 24). Leukemijos kohortoje CR dažnis buvo 66 % (6 iš 9, 5 atvejais MRD neigiamas). Vidutinis įvertintų pacientų stebėjimo laikas buvo 57 dienos (nuo 21 iki 453 dienų). Po 3 ir 12 mėnesių stebėjimo visi devyni pacientai ir trys ketvirtadaliai pacientų išlaikė remisiją.
Su gydymu susijusių mirčių nebuvo. Nė vienas pacientas neturėjo jokio ICANS lygio. 22 iš 33 (66 %) pacientų išsivystė CRS (61 % 1/2 laipsnio ir 6 % 3/4 laipsnio). Pažymėtina, kad limfomos kohortoje nebuvo aukštesnio nei 3 laipsnio CRS. Visais atvejais buvo 3/4 laipsnio citopenija. Vidutinė neutropenijos trukmė buvo 7 dienos. 28 dieną 3/4 laipsnio neutropenija pastebėta 11 iš 33 pacientų (33 %), o 3/4 laipsnio trombocitopenija – 7 iš 33 pacientų (21 %). Tik 1 pacientui (3 %) reikėjo guldyti į intensyviosios terapijos skyrių, 2 pacientams (6 %) reikėjo vazopresorinio gydymo, 18 pacientų (55 %) vartojo tolumabą, mediana – 1 (1–4) ir 5 pacientai (15 %) – gliukokortikoidus. Vidutinė buvimo trukmė buvo 8 dienos (7–19 dienų).
Ši išsami duomenų analizė rodo, kad „NexCAR19“ yra veiksmingas ir saugus gydant r/r B ląstelių piktybinius navikus. Jis neturi ICANS, trumpesnės trukmės citopenija ir rečiau pasitaiko 3/4 laipsnio CRS, todėl tai yra vienas saugiausių CD19 CAR T ląstelių terapijos produktų. Šis vaistas padeda pagerinti CAR T ląstelių terapijos taikymą sergant įvairiomis ligomis.
ASH 2023 konferencijoje kitas autorius pranešė apie medicininių išteklių naudojimą 1/2 fazės tyrime ir su gydymu NexCAR19 susijusias išlaidas. Apskaičiuotos NexCAR19 gamybos išlaidos, taikant regioniniu mastu paskirstytą gamybos modelį, esant 300 pacientų per metus, yra maždaug 15 000 USD vienam pacientui. Akademinėje ligoninėje vidutinės klinikinio gydymo išlaidos (iki paskutinio stebėjimo) vienam pacientui yra apie 4 400 USD (apie 4 000 USD limfomos atveju ir 5 565 USD B-ALL atveju). Tik apie 14 procentų šių išlaidų sudaro hospitalizacija.
Įrašo laikas: 2024 m. balandžio 7 d.