Plaučių transplantacija yra pripažintas pažengusios plaučių ligos gydymo metodas. Per pastaruosius kelis dešimtmečius plaučių transplantacija padarė didelę pažangą transplantacijos recipientų atrankos ir vertinimo, donorų plaučių atrankos, išsaugojimo ir paskirstymo, chirurginių metodų, pooperacinio gydymo, komplikacijų valdymo ir imunosupresijos srityse.
Per daugiau nei 60 metų plaučių transplantacija iš eksperimentinio gydymo išsivystė į priimtą standartinį gyvybei pavojingos plaučių ligos gydymą. Nepaisant tokių dažnų problemų kaip pirminė transplantato disfunkcija, lėtinė transplantato plaučių disfunkcija (CLAD), padidėjusi oportunistinių infekcijų, vėžio ir lėtinių sveikatos problemų, susijusių su imunosupresija, rizika, yra perspektyvų pagerinti pacientų išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę parinkus tinkamą recipientą. Nors plaučių transplantacijos visame pasaulyje tampa vis dažnesnės, operacijų skaičius vis dar neatsilieka nuo augančios paklausos. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama dabartinei plaučių transplantacijos būklei ir naujausiems pasiekimams, taip pat būsimoms galimybėms veiksmingai įgyvendinti šią sudėtingą, bet potencialiai gyvenimą keičiančią terapiją.
Potencialių gavėjų vertinimas ir atranka
Kadangi tinkamų donorų plaučių yra gana mažai, transplantacijos centrai etiškai privalo skirti donorų organus potencialiems recipientams, kurie greičiausiai gaus grynąją naudą iš transplantacijos. Tradicinis tokių potencialių recipientų apibrėžimas yra tas, kad jiems yra didesnė nei 50 % rizika mirti nuo plaučių ligos per 2 metus ir didesnė nei 80 % tikimybė išgyventi 5 metus po transplantacijos, darant prielaidą, kad persodinti plaučiai yra visiškai funkcionuojantys. Dažniausios plaučių transplantacijos indikacijos yra plaučių fibrozė, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, plaučių kraujagyslių liga ir cistinė fibrozė. Pacientai siunčiami atsižvelgiant į sumažėjusią plaučių funkciją, sumažėjusią fizinę funkciją ir ligos progresavimą, nepaisant maksimalaus vaistų ir chirurginio gydymo vartojimo; taip pat atsižvelgiama į kitus su liga susijusius kriterijus. Prognoziniai iššūkiai patvirtina ankstyvo siuntimo strategijas, kurios leidžia geriau konsultuoti rizikos ir naudos santykį, siekiant pagerinti pagrįstą bendrą sprendimų priėmimą ir galimybę pakeisti galimas kliūtis sėkmingiems transplantacijos rezultatams. Daugiadisciplininė komanda įvertins plaučių transplantacijos poreikį ir paciento po transplantacijos komplikacijų, susijusių su imunosupresantų vartojimu, riziką, pavyzdžiui, potencialiai gyvybei pavojingų infekcijų riziką. Labai svarbu atlikti patikrą dėl nepulmoninių organų disfunkcijos, fizinio pasirengimo, psichinės sveikatos, sisteminio imuniteto ir vėžio. Taip pat labai svarbu atlikti specifinius vainikinių ir smegenų arterijų, inkstų funkcijos, kaulų sveikatos, stemplės funkcijos, psichosocialinio pajėgumo ir socialinės paramos įvertinimus, kartu užtikrinant skaidrumą ir išvengiant nelygybės nustatant tinkamumą transplantacijai.
Keli rizikos veiksniai yra žalingesni nei pavieniai rizikos veiksniai. Tradicinės transplantacijos kliūtys yra senyvas amžius, nutukimas, vėžio istorija, kritinės ligos ir gretutinės sisteminės ligos, tačiau šie veiksniai pastaruoju metu buvo ginčijami. Recipientų amžius nuolat didėja, ir iki 2021 m. 34 % recipientų Jungtinėse Valstijose bus vyresni nei 65 metų, o tai rodo, kad vis daugiau dėmesio skiriama biologiniam amžiui, o ne chronologiniam amžiui. Dabar, be šešių minučių pėsčiomis nueito atstumo, dažnai atliekamas formalesnis silpnumo įvertinimas, daugiausia dėmesio skiriant fiziniams rezervams ir numatomai reakcijai į stresorius. Silpnumas yra susijęs su prastais rezultatais po plaučių transplantacijos, o silpnumas paprastai siejamas su kūno sudėjimu. Nutukimo ir kūno sudėjimo skaičiavimo metodai toliau tobulėja, mažiau dėmesio skiriant KMI, o daugiau – riebalų kiekiui ir raumenų masei. Kuriami įrankiai, kurie žada kiekybiškai įvertinti silpnumą, oligomiozę ir atsparumą, siekiant geriau numatyti gebėjimą atsigauti po plaučių transplantacijos. Atliekant priešoperacinę plaučių reabilitaciją, galima modifikuoti kūno sudėtį ir silpnumą, taip pagerinant rezultatus.
Ūminės kritinės ligos atveju ypač sunku nustatyti silpnumo mastą ir gebėjimą atsigauti. Transplantacijos pacientams, kuriems taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija, anksčiau buvo retos, tačiau dabar jos tampa vis dažnesnės. Be to, pastaraisiais metais padažnėjo ekstrakorporinės gyvybės palaikymo priemonių, kaip pereinamojo gydymo prieš transplantaciją, naudojimas. Technologijų ir kraujagyslių prieigos pažanga leido sąmoningiems, kruopščiai atrinktiems pacientams, kuriems taikoma ekstrakorporinė gyvybės palaikymo priemonė, dalyvauti informuoto sutikimo procedūrose ir fizinėje reabilitacijoje bei pasiekti po transplantacijos rezultatus, panašius į pacientų, kuriems prieš transplantaciją ekstrakorporinės gyvybės palaikymo nereikėjo.
Anksčiau gretutinė sisteminė liga buvo laikoma absoliučia kontraindikacija, tačiau dabar reikia specialiai įvertinti jos poveikį po transplantacijos rezultatams. Atsižvelgiant į tai, kad su transplantacija susijusi imunosupresija padidina vėžio atsinaujinimo tikimybę, ankstesnėse gairėse dėl jau esamų piktybinių navikų buvo pabrėžtas reikalavimas, kad pacientai penkerius metus nebūtų sirgę vėžiu, prieš įtraukiant juos į transplantacijos laukiančiųjų sąrašą. Tačiau, kadangi vėžio terapija tampa veiksmingesnė, dabar rekomenduojama įvertinti vėžio atsinaujinimo tikimybę kiekvienam pacientui individualiai. Sisteminė autoimuninė liga tradiciškai buvo laikoma kontraindikuotina, tačiau šis požiūris yra problemiškas, nes išplitusi plaučių liga linkusi sutrumpinti tokių pacientų gyvenimo trukmę. Naujosiose gairėse rekomenduojama, kad prieš plaučių transplantaciją būtų atliktas tikslingesnis ligos įvertinimas ir gydymas, siekiant sumažinti ligos apraiškas, kurios gali neigiamai paveikti rezultatus, pavyzdžiui, su sklerodermija susijusias stemplės problemas.
Kraujyje cirkuliuojantys antikūnai prieš specifinius HLA poklasius gali sukelti kai kuriems potencialiems recipientams alergiją specifiniams donorų organams, todėl pailgėja laukimo laikas, sumažėja transplantacijos tikimybė, pasireiškia ūminis organų atmetimas ir padidėja CLAD rizika. Tačiau kai kurios transplantacijos tarp kandidato recipiento antikūnų ir donorų tipų davė panašių rezultatų, taikant priešoperacinį desensibilizacijos režimą, įskaitant plazmos mainus, intraveninį imunoglobuliną ir anti-B ląstelių terapiją.
Donoro plaučių parinkimas ir pritaikymas
Organų donorystė yra altruistinis veiksmas. Svarbiausi etiniai veiksniai yra gauti donoro sutikimą ir gerbti jo autonomiją. Donoro plaučius gali pažeisti krūtinės trauma, širdies ir plaučių gaivinimas, aspiracija, embolija, su dirbtine plaučių ventiliacija susijusi trauma ar infekcija arba neurogeninė trauma, todėl daugelis donorų plaučių netinka transplantacijai. ISHLT (Tarptautinė širdies ir plaučių transplantacijos draugija)
Plaučių transplantacija apibrėžia visuotinai priimtus donorų kriterijus, kurie skiriasi priklausomai nuo transplantacijos centro. Iš tiesų, labai nedaug donorų atitinka „idealius“ plaučių donorystės kriterijus (2 pav.). Padidėjęs donorų plaučių panaudojimas buvo pasiektas sušvelninus donorų kriterijus (t. y. donorai, kurie neatitinka įprastų idealių standartų), atidžiai įvertinus, aktyviai prižiūrint donorus ir taikant in vitro įvertinimą (2 pav.). Aktyvus donoro rūkymas yra pirminės transplantato disfunkcijos recipientui rizikos veiksnys, tačiau mirties rizika panaudojant tokius organus yra ribota ir turėtų būti vertinama atsižvelgiant į mirtingumo pasekmes, kylančias dėl ilgo donoro plaučių laukimo iš niekada nerūkiusio asmens. Naudojant vyresnių (vyresnių nei 70 metų) donorų, kurie buvo kruopščiai atrinkti ir neturi kitų rizikos veiksnių, plaučius, galima pasiekti panašius recipiento išgyvenamumo ir plaučių funkcijos rezultatus, kaip ir jaunesnių donorų.
Tinkama daugelio organų donorų priežiūra ir galimos plaučių donorystės svarstymas yra būtini siekiant užtikrinti, kad donorų plaučiai būtų tinkami transplantacijai. Nors nedaugelis šiuo metu teikiamų plaučių atitinka tradicinį idealaus donoro plaučių apibrėžimą, šių tradicinių kriterijų sušvelninimas gali padėti sėkmingai panaudoti organus nepakenkiant rezultatams. Standartizuoti plaučių konservavimo metodai padeda apsaugoti organo vientisumą prieš jį implantuojant recipientui. Organai gali būti transportuojami į transplantacijos įstaigas skirtingomis sąlygomis, pavyzdžiui, kriostatiniu konservavimu arba mechanine perfuzija hipotermijos ar normalios kūno temperatūros sąlygomis. Plaučiai, kurie nelaikomi tinkamais neatidėliotinai transplantacijai, gali būti toliau objektyviai įvertinti ir gali būti gydomi in vitro plaučių perfuzija (EVLP) arba konservuojami ilgesnį laiką, siekiant įveikti organizacines transplantacijos kliūtis. Plaučių transplantacijos tipas, procedūra ir intraoperacinė parama priklauso nuo paciento poreikių ir chirurgo patirties bei pageidavimų. Potencialiems plaučių transplantacijos recipientams, kurių liga smarkiai pablogėja laukiant transplantacijos, ekstrakorporinė gyvybės palaikymas gali būti laikomas pereinamuoju gydymu prieš transplantaciją. Ankstyvosios pooperacinės komplikacijos gali būti kraujavimas, kvėpavimo takų obstrukcija arba kraujagyslių anastomozė ir žaizdos infekcija. Diafragmos arba klajoklio nervo pažeidimas krūtinėje gali sukelti kitų komplikacijų, atitinkamai paveikdamas diafragmos funkciją ir skrandžio ištuštinimą. Donoro plaučiuose gali būti ankstyvas ūminis plaučių pažeidimas po implantacijos ir reperfuzijos, t. y. pirminė transplantato disfunkcija. Svarbu klasifikuoti ir gydyti pirminės transplantato disfunkcijos sunkumą, kuris yra susijęs su didele ankstyvos mirties rizika. Kadangi galimas donoro plaučių pažeidimas atsiranda per kelias valandas nuo pradinio smegenų sužalojimo, plaučių gydymas turėtų apimti tinkamą ventiliaciją, alveolių replėtimą, bronchoskopiją ir aspiraciją bei lavažą (mėginių pasėlių ėmimui), paciento skysčių valdymą ir krūtinės ląstos padėties koregavimą. ABO reiškia A, B, AB ir O kraujo grupes, CVP reiškia centrinį veninį spaudimą, DCD reiškia plaučių donorą po širdies mirties, ECMO reiškia ekstrakorporinę membraninę oksigenaciją, EVLW reiškia ekstravaskulinį plaučių vandenį, PaO2/FiO2 reiškia arterinio dalinio deguonies slėgio ir įkvėpto deguonies koncentracijos santykį, o PEEP reiškia teigiamą slėgį iškvėpimo pabaigoje. PiCCO reiškia širdies išmetimą pagal pulso indekso bangos formą.
Kai kuriose šalyse kontroliuojamo donoro plaučių (DCD) taikymas pacientams, mirusiems nuo širdies ligos, išaugo iki 30–40 %, ir buvo pasiekti panašūs ūminio organų atmetimo, CLAD ir išgyvenamumo rodikliai. Tradiciškai reikėtų vengti transplantuoti neužkrėstiems recipientams organus iš infekciniais virusais užkrėstų donorų; Tačiau pastaraisiais metais antivirusiniai vaistai, tiesiogiai veikiantys hepatito C virusą (HCV), leido saugiai persodinti HCV teigiamus donorų plaučius HCV neigiamiems recipientams. Panašiai žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) teigiami donorų plaučiai gali būti persodinti ŽIV teigiamiems recipientams, o hepatito B viruso (HBV) teigiami donorų plaučiai gali būti persodinti recipientams, kurie buvo paskiepyti nuo HBV, ir tiems, kurie yra imuniniai. Buvo pranešimų apie plaučių transplantacijas iš aktyviai arba anksčiau SARS-CoV-2 užsikrėtusių donorų. Mums reikia daugiau įrodymų, kad nustatytume donorų plaučių užkrėtimo infekciniais virusais transplantacijai saugumą.
Dėl sudėtingumo gauti kelis organus, sunku įvertinti donorų plaučių kokybę. Naudojant in vitro plaučių perfuzijos sistemą vertinimui, galima išsamiau įvertinti donorų plaučių funkciją ir galimybę ją atkurti prieš naudojimą (2 pav.). Kadangi donorų plaučiai yra labai jautrūs pažeidimams, in vitro plaučių perfuzijos sistema suteikia platformą specifinių biologinių terapijų skyrimui pažeistiems donorų plaučiams atkurti (2 pav.). Du atsitiktiniai tyrimai parodė, kad donorų plaučių, atitinkančių įprastus kriterijus, perfuzija in vitro normalioje kūno temperatūroje yra saugi ir kad transplantacijos komanda gali tokiu būdu pailginti konservavimo laiką. Pranešama, kad donorų plaučių konservavimas aukštesnėje hipotermijoje (6–10 °C), o ne 0–4 °C temperatūroje ant ledo, pagerina mitochondrijų sveikatą, sumažina pažeidimus ir pagerina plaučių funkciją. Pranešama, kad pusiau selektyvios dienos transplantacijos atveju ilgesnis konservavimas per naktį leidžia pasiekti gerų rezultatų po transplantacijos. Šiuo metu atliekamas didelis ne prastesnės saugos tyrimas, kuriame lyginamas konservavimas 10 °C temperatūroje su standartiniu kriokonservavimu (registracijos numeris NCT05898776 svetainėje ClinicalTrials.gov). Žmonės vis dažniau skatina savalaikį organų atkūrimą per daugiaorganių donorų priežiūros centrus ir gerina organų funkciją per organų atstatymo centrus, kad transplantacijai būtų galima naudoti geresnės kokybės organus. Šių pokyčių poveikis transplantacijos ekosistemai vis dar vertinamas.
Siekiant išsaugoti kontroliuojamus DCD organus, vietinė normalios kūno temperatūros perfuzija in situ naudojant ekstrakorporinę membraninę oksigenaciją (ECMO), gali būti naudojama pilvo organų funkcijai įvertinti ir tiesiogiai gauti bei išsaugoti krūtinės ląstos organus, įskaitant plaučius. Patirtis, susijusi su plaučių transplantacija po vietinės normalios kūno temperatūros perfuzijos krūtinėje ir pilve, yra ribota, o rezultatai nevienodi. Kyla susirūpinimas, kad ši procedūra gali pakenkti mirusiems donorams ir pažeisti pagrindinius organų paėmimo etikos principus; todėl daugelyje šalių vietinė perfuzija normalioje kūno temperatūroje kol kas neleidžiama.
Vėžys
Vėžio dažnis populiacijoje po plaučių transplantacijos yra didesnis nei bendrojoje populiacijoje, o prognozė paprastai yra prasta – tai sudaro 17 % mirčių. Plaučių vėžys ir po transplantacijos išsivystanti limfoproliferacinė liga (PTLD) yra dažniausios su vėžiu susijusios mirties priežastys. Ilgalaikė imunosupresija, ankstesnio rūkymo poveikis arba gretutinės plaučių ligos rizika lemia plaučių vėžio išsivystymo riziką vieno plaučio recipiento plaučiuose, tačiau retais atvejais donoro perduotas subklinikinis plaučių vėžys gali pasireikšti ir persodintuose plaučiuose. Nemelanominis odos vėžys yra dažniausias vėžys tarp transplantacijos recipientų, todėl būtina reguliariai stebėti odos vėžį. Epšteino-Baro viruso sukelta B ląstelių PTLD yra svarbi ligos ir mirties priežastis. Nors PTLD gali išnykti minimaliai imunosupresija, paprastai reikalinga B ląstelių tikslinė terapija rituksimabu, sistemine chemoterapija arba abiem metodais.
Išgyvenimas ir ilgalaikiai rezultatai
Išgyvenamumas po plaučių transplantacijos, palyginti su kitų organų transplantacijomis, išlieka ribotas – vidutiniškai 6,7 metų, o per tris dešimtmečius pacientų ilgalaikių rezultatų srityje padaryta nedidelė pažanga. Tačiau daugeliui pacientų pastebimai pagerėjo gyvenimo kokybė, fizinė būklė ir kiti pacientų pranešti rezultatai. Norint atlikti išsamesnį plaučių transplantacijos terapinio poveikio vertinimą, būtina daugiau dėmesio skirti šių pacientų nurodytiems rezultatams. Svarbus nepatenkintas klinikinis poreikis yra spręsti recipiento mirties nuo mirtinų komplikacijų, atsiradusių dėl uždelsto transplantato atmetimo ar užsitęsusios imunosupresijos, problemą. Plaučių transplantacijos recipientams turėtų būti teikiama aktyvi ilgalaikė priežiūra, kuriai reikalingas komandinis darbas, siekiant apsaugoti bendrą recipiento sveikatą, stebint ir palaikant transplantato funkciją, mažinant neigiamą imunosupresijos poveikį ir palaikant recipiento fizinę bei psichinę sveikatą (1 pav.).
Ateities kryptis
Plaučių transplantacija – tai gydymo metodas, kuris per trumpą laiką smarkiai pažengė į priekį, tačiau dar nepasiekė viso savo potencialo. Tinkamų donorų plaučių trūkumas išlieka pagrindiniu iššūkiu, todėl vis dar kuriami nauji donorų vertinimo ir priežiūros, donorų plaučių gydymo ir atstatymo bei donorų išsaugojimo gerinimo metodai. Siekiant dar labiau padidinti grynąją naudą, būtina tobulinti organų paskirstymo politiką, gerinant donorų ir recipientų atitikimą. Vis labiau domimasi atmetimo ar infekcijos diagnostika molekulinės diagnostikos būdu, ypač naudojant iš donoro gautą laisvą DNR, arba imunosupresijos mažinimo tikslais; tačiau dar reikia išsiaiškinti, ar ši diagnostika naudinga kaip papildymas dabartiniams klinikiniams transplantato stebėjimo metodams.
Plaučių transplantacijos sritis vystėsi susiformavus konsorciumams (pvz., „ClinicalTrials.gov“ registracijos numeris NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org), kurie bendradarbiauja ir padeda užkirsti kelią pirminei transplantato disfunkcijai bei ją gydyti, prognozuoti CLAD, anksti diagnozuoti ir nustatyti vidinius taškus (endotipuoti), tobulinti sindromą. Sparčiau pažengta tiriant pirminę transplantato disfunkciją, antikūnų sukeltą atmetimo reakciją, ALAD ir CLAD mechanizmus. ALAD ir CLAD šalutinio poveikio mažinimas ir rizikos mažinimas taikant individualizuotą imunosupresinį gydymą, taip pat į pacientą orientuotų rezultatų apibrėžimas ir jų įtraukimas į rezultatų matavimus bus labai svarbūs siekiant pagerinti ilgalaikę plaučių transplantacijos sėkmę.
Įrašo laikas: 2024 m. lapkričio 23 d.