Nors ir gana retas, bendras lizosominio kaupimosi atvejų skaičius yra maždaug 1 iš 5000 gyvų gimimų. Be to, iš beveik 70 žinomų lizosominio kaupimosi sutrikimų 70 % pažeidžia centrinę nervų sistemą. Šie vieno geno sutrikimai sukelia lizosominę disfunkciją, dėl kurios atsiranda metabolinis nestabilumas, žinduolių rapamicino taikinio baltymo (mTOR, kuris paprastai slopina uždegimą) disreguliacija, autofagijos sutrikimas ir nervinių ląstelių žūtis. Jau patvirtinta arba kuriama keletas gydymo būdų, skirtų pagrindiniams lizosominio kaupimosi ligos patologiniams mechanizmams, įskaitant fermentų pakaitinę terapiją, substrato redukcijos terapiją, molekulinę šaperono terapiją, genų terapiją, genų redagavimą ir neuroprotekcinę terapiją.
C tipo Niemann-Pick liga yra lizosominis kaupimosi ląstelių cholesterolio pernašos sutrikimas, kurį sukelia dvialelinės NPC1 (95 %) arba NPC2 (5 %) mutacijos. Niemann-Pick ligos C tipo simptomai yra greitas, mirtinas neurologinis nuosmukis kūdikystėje, o vėlyvosios jaunatvinės, jaunatvinės ir suaugusiųjų formos apima splenomegaliją, supranuklearinį žvilgsnio paralyžių ir smegenėlių ataksiją, dizartikuliaciją ir progresuojančią demenciją.
Šiame žurnalo numeryje Bremova-Ertl ir kt. pateikia dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, kryžminio tyrimo rezultatus. Tyrime, siekiant gydyti C tipo Niemann-Pick ligą, buvo naudojamas potencialus neuroprotekcinis agentas – aminorūgšties analogas N-acetil-L-leucinas (NALL). Tyrime dalyvavo 60 simptominių paauglių ir suaugusių pacientų, o rezultatai parodė reikšmingą bendro balo (pagrindinio vertinamojo rodiklio) pagerėjimą pagal ataksijos vertinimo ir vertinimo skalę.
Klinikiniai N-acetil-DL-leucino (Tanganilo), NALL ir n-acetil-D-leucino raceminio junginio, tyrimai, regis, daugiausia grindžiami patirtimi: veikimo mechanizmas nėra aiškiai išaiškintas. N-acetil-dl-leucinas ūminiam galvos svaigimui gydyti patvirtintas nuo šeštojo dešimtmečio; gyvūnų modeliai rodo, kad vaistas veikia atkurdamas medialinių vestibuliarinių neuronų perpoliarizaciją ir depoliarizaciją. Vėliau Strupp ir kt. paskelbė trumpalaikio tyrimo, kuriame jie pastebėjo simptomų pagerėjimą 13 pacientų, sergančių įvairių etiologijų degeneracine smegenėlių ataksija, rezultatus. Šie rezultatai vėl paskatino domėtis šiuo vaistu.
Mechanizmas, kuriuo n-acetil-DL-leucinas pagerina nervų funkciją, kol kas nėra aiškus, tačiau dviejų pelių modelių, vieno Niemann-Pick ligos C tipo ir kito GM2 gangliozidų kaupimo sutrikimo O varianto (Sandhoffo ligos), kitos neurodegeneracinės lizosominės ligos, tyrimų rezultatai paskatino atkreipti dėmesį į NALL. Tiksliau, Npc1-/- pelių, gydytų n-acetil-DL-leucinu arba NALL (L-enantiomerais), išgyvenamumas pagerėjo, o pelių, gydytų n-acetil-D-leucinu (D-enantiomerais), išgyvenamumas nepagerėjo, o tai rodo, kad NALL yra aktyvi vaisto forma. Panašiame GM2 gangliozidų kaupimo sutrikimo O varianto (Hexb-/-) tyrime n-acetil-DL-leucinas šiek tiek, bet reikšmingai pailgino pelių gyvenimo trukmę.
Siekdami ištirti n-acetil-DL-leucino veikimo mechanizmą, tyrėjai ištyrė leucino metabolizmo kelią, matuodami metabolitus mutantinių gyvūnų smegenėlių audiniuose. GM2 gangliozidų kaupimo sutrikimo O varianto modelyje n-acetil-DL-leucinas normalizuoja gliukozės ir glutamato metabolizmą, padidina autofagiją ir padidina superoksido dismutazės (aktyvaus deguonies gaudyklės) kiekį. Niemann-Pick ligos C modelyje buvo pastebėti gliukozės ir antioksidantų metabolizmo pokyčiai bei mitochondrijų energijos metabolizmo pagerėjimas. Nors L-leucinas yra stiprus mTOR aktyvatorius, mTOR lygis ar fosforilinimas nepakito po gydymo n-acetil-DL-leucinu ar jo enantiomerais nė viename pelių modelyje.
NALL neuroprotekcinis poveikis buvo pastebėtas pelių žievės pažeidimo sukelto smegenų pažeidimo modelyje. Šis poveikis apima neurouždegiminių žymenų sumažėjimą, žievės ląstelių žūties sumažėjimą ir autofagijos srauto pagerėjimą. Po NALL gydymo pažeistų pelių motorinės ir kognityvinės funkcijos buvo atkurtos, o pažeidimo dydis sumažėjo.
Centrinės nervų sistemos uždegiminė reakcija yra daugelio neurodegeneracinių lizosominių kaupimo sutrikimų požymis. Jei NALL gydymas gali sumažinti neurouždegimą, daugelio, jei ne visų, neurodegeneracinių lizosominių kaupimo sutrikimų klinikiniai simptomai gali pagerėti. Kaip rodo šis tyrimas, tikimasi, kad NALL taip pat turės sinergiją su kitais lizosominių kaupimo ligų gydymo būdais.
Daugelis lizosominių kaupimo sutrikimų taip pat yra susiję su smegenėlių ataksija. Remiantis tarptautiniu tyrimu, kuriame dalyvavo vaikai ir suaugusieji, sergantys GM2 gangliozidų kaupimo sutrikimais (Tay-Sachs liga ir Sandhoff liga), po gydymo NALL sumažėjo ataksija ir pagerėjo smulkioji motorika. Tačiau didelis, daugiacentris, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad n-acetil-DL-leucinas nebuvo kliniškai veiksmingas pacientams, sergantiems mišria (paveldėta, nepaveldėta ir nepaaiškinama) smegenėlių ataksija. Šis atradimas rodo, kad veiksmingumas gali būti pastebėtas tik tyrimuose, kuriuose dalyvauja pacientai, sergantys paveldima smegenėlių ataksija, ir analizuojami susiję veikimo mechanizmai. Be to, kadangi NALL mažina neurouždegimą, kuris gali sukelti trauminį smegenų pažeidimą, galima apsvarstyti NALL tyrimus trauminiam smegenų pažeidimui gydyti.
Įrašo laikas: 2024 m. kovo 2 d.