Mišriai hiperlipidemijai būdingas padidėjęs mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir trigliceridų turtingų lipoproteinų kiekis plazmoje, todėl šiai pacientų populiacijai padidėja aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos rizika.
ANGPTL3 slopina lipoproteinų lipazę ir endosepiazę, taip pat trigliceridų turtingų lipoproteinų pasisavinimą kepenyse. Inaktyvuoto ANGPTL3 varianto nešiotojai turėjo mažesnį trigliceridų, MTL cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio ir ne DTL cholesterolio kiekį, taip pat mažesnę aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos riziką. Zodasiranas yra mažas trukdantis RNR (RNRi) vaistas, veikiantis ANGPTL3 ekspresiją kepenyse.
Mišri hiperlipidemija – tai padidėjęs mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) ir trigliceridų gausių lipoproteinų kiekis. Trigliceridų gausūs lipoproteinai (įskaitant chilomikronus, labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL) ir liekamąjį cholesterolį) vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozės vystymesi. Veiksmingo mišrios hiperlipidemijos gydymo nėra.
Yra žinoma, kad Bates mažina trigliceridų (TG) kiekį, tačiau šis sumažėjimas yra ribotas. Tuo pačiu metu TG kiekį mažinantys vaistai, įskaitant Bates (pvz., eikozapentaeno acto rūgštis ir kt.), neturi reikšmingos įtakos aterosklerozės, kurią sukelia padidėjęs liekamasis cholesterolio kiekis, rizikai. Be to, ankstesni tyrimai su pacientais, jau vartojančiais statinus, parodė, kad kombinuoti TG kiekį mažinantys vaistai nesumažina širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos. Šie veiksniai labai apsunkina mišrios hiperlipidemijos gydymą.
ANGPTL3 (angiopoetiną primenantis baltymas 3) reguliuoja lipidų ir lipoproteinų metabolizmą, įskaitant TG ir ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolį (DTL-C), grįžtamai slopindamas lipoproteinų lipazę, endosepiazę ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) receptorių priklausomą kepenų lipoproteinų įsisavinimą. Nustatyta, kad ANGPTL3 inaktyvavimo variantas padidina lipoproteinų lipazės ir endosepiazės aktyvumą, o tai savo ruožtu daugeliu atvejų lemia mažą lipoproteinų kiekį plazmoje. Tai apima trigliceridų turinčius lipoproteinus (t. y. chilomikronus, liekamąjį cholesterolį, MTL, vidutinio tankio lipoproteinus [IDL]), MTL, didelio tankio lipoproteinus (DTL), lipoproteiną (a) ir jų cholesterolio komponentus. Heterozigotams, turintiems šį variantą, aterosklerozės rizika sumažėja maždaug 40 %, o nepageidaujamo klinikinio fenotipo nenustatyta. ANGPTL3 yra ekspresuojamas kepenyse, o genų slopinimo terapija, nukreipta į jo mRNR, žinoma kaip mažos trukdančios RNR (siRNR) vaistai, yra perspektyvus hibridinis hiperlipidemijos gydymo būdas.
2024 m. rugsėjo 12 d. „New England Journal of Medicine“ (NEJM) paskelbė ARCHES 2 tyrimą, patvirtinantį, kad siRNA vaistas zodasiranas reikšmingai sumažino TG kiekį pacientams, sergantiems mišria hiperlipidemija [1]. ARCHES-2 yra dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, dozių intervalo tyrimo 2b fazės tyrimas. Iš viso dalyvavo 204 pacientai, sergantys mišria hiperlipidemija (TG kiekis nevalgius 150–499 mg/dl, MTL-C kiekis ≥70 mg/dl arba ne DTL-C kiekis ≥100 mg/dl). Jie buvo suskirstyti į zodasirano 50 mg grupę, 100 mg grupę, 200 mg grupę ir placebo kontrolinę grupę. Pacientams buvo atliktos poodinės injekcijos 1 ir 12 savaitę, o profilaktika buvo taikoma iki 36 savaitės.
Pirminis vertinamasis rodiklis buvo procentinis TG pokytis nuo pradinio lygio iki 24 savaitės. Tyrimo metu nustatyta, kad iki 24 savaitės zodasirano grupėje TG kiekis reikšmingai sumažėjo priklausomai nuo dozės (kiekvienos dozės grupės TG kiekis sumažėjo atitinkamai 51, 57 ir 63 procentiniais punktais, palyginti su placebo grupe) (visų palyginimų P < 0,001). ANGPTL3 taip pat sumažėjo atitinkamai 54, 70 ir 74 procentiniais punktais. Ne DTL-C kiekis sumažėjo 29, 29 ir 36 procentiniais punktais, apolipoproteino B kiekis sumažėjo 19, 15 ir 22 procentiniais punktais, o MTL-C kiekis sumažėjo atitinkamai 16, 14 ir 20 procentinių punktų, ir šie rezultatai išliko iki 36 savaitės. 24 savaitę zodasiranas...
88 % pacientų 200 mg grupėje TG kiekis nevalgius sumažėjo iki normalių verčių.
Raudonos rodyklės 1 ir 12 dienomis rodo zodasirano arba placebo vartojimą.
TG kiekis nevalgius sumažėjo iki normalios būsenos 24 savaitę (150
mg/dl arba mažiau)
Kiekvienas stulpelis atstovauja vienam pacientui.
Tyrime taip pat pastebėta, kad zotasiranas buvo saugus visose dozių grupėse, tik 2 pacientai nutraukė tyrimą dėl nepageidaujamų reiškinių (1 placebo grupėje ir 1 100 mg zotasirano grupėje). Visi sunkūs nepageidaujami reiškiniai zotasirano grupėje išnyko iki tyrimo pabaigos, o placebo grupėje mirė viena pacientė. Vienintelis nerimą keliantis nepageidaujamas reiškinys buvo HBA1c padidėjimas 200 mg zotasirano grupėje, palyginti su placebu (vidutinis pokytis nuo pradinio lygio iki 24 savaitės [±SN], 0,38±0,66 %, palyginti su -0,03±0,88 % pacientams, sergantiems diabetu). Pacientų, nesergančių diabetu, buvo 0,12±0,19 %, palyginti su -0,03±0,19 %).
Visų pirma, beveik visi tyrime dalyvavę pacientai (96 %) buvo gydomi statinais (37 % iš jų vartojo dideles statinais), 1 % buvo gydomi proproteinus konvertuojančio fermento subtilizino 9 inhibitoriumi (PCSK9i), o 21 % buvo gydomi fibratais. Todėl zodasirano pridėjimas prie dabartinio įprastinio gydymo režimo vis tiek pasiekė reikšmingą lipidų kiekį mažinantį poveikį, o tai suteikia naują režimą mišrios hiperlipidemijos gydymui ateityje.
24 savaitę didžiausia 200 mg zotasirano dozė tyrimo metu sumažino likutinio cholesterolio kiekį 34,4 mg/dl, palyginti su placebu. Remiantis dabartiniais modeliais, tikimasi, kad šis sumažėjimas sumažins pagrindinius širdies nepageidaujamus reiškinius 20 procentų. Zodasiranas gali būti vartojamas kaip visų lipoproteinų komponentų monoterapija, siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų riziką pacientams. Todėl būtina atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti šio vaisto potencialą mažinant aterosklerozinės ligos riziką.
IIb fazės dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas MUIR tyrimas, tuo pačiu metu paskelbtas NEJM, mišriai hiperlipidemijai gydyti naudojo kitą siRNA vaistą – plozasiraną [2]. Plozasiranas skirtas sumažinti APOC3, geno, koduojančio apolipoproteiną C3 (APOC3), TG metabolizmo reguliatorių, raišką kepenyse, taip sumažinant TG ir likutinio cholesterolio kiekį. Tyrimo metu pastebėtas TG ir likutinio cholesterolio kiekio sumažėjimas buvo panašus į nustatytą ARCHES-2 tyrime. Todėl spėjama, kad pacientams, sergantiems mišria hiperlipidemija, abu vaistai turi panašų poveikį mažinant trigliceridais praturtinto lipoproteino ir likutinio cholesterolio kiekį.
Dviejų siRNA tyrimų rezultatai rodo, kad tai labai perspektyvi vaistų klasė, kuri atvers naujų mišrios hiperlipidemijos gydymo galimybių ir pagerins pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos rezultatus.
Įrašo laikas: 2024 m. rugsėjo 15 d.