Kacheksija yra sisteminė liga, kuriai būdingas svorio kritimas, raumenų ir riebalinio audinio atrofija bei sisteminis uždegimas. Kacheksija yra viena iš pagrindinių vėžiu sergančių pacientų komplikacijų ir mirties priežasčių. Be vėžio, kacheksiją gali sukelti įvairios lėtinės, ne piktybinės ligos, įskaitant širdies nepakankamumą, inkstų nepakankamumą, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą, neurologines ligas, AIDS ir reumatoidinį artritą. Manoma, kad kacheksijos dažnis vėžiu sergantiems pacientams gali siekti 25–70 %, o tai rimtai veikia pacientų gyvenimo kokybę ir sustiprina su gydymu susijusį toksinį poveikį.
Efektyvi kacheksijos intervencija yra labai svarbi gerinant vėžiu sergančių pacientų gyvenimo kokybę ir prognozę. Tačiau, nepaisant tam tikros pažangos tiriant kacheksijos patofiziologinius mechanizmus, daugelis vaistų, sukurtų remiantis galimais mechanizmais, yra tik iš dalies veiksmingi arba neefektyvūs. Šiuo metu nėra veiksmingo gydymo, kurį patvirtintų JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA).
Yra daug priežasčių, kodėl klinikiniai kacheksijos tyrimai nepavyko, o pagrindinė priežastis gali būti ta, kad trūksta išsamaus kacheksijos mechanizmo ir natūralios eigos supratimo. Neseniai profesorius Xiao Ruiping ir tyrėjas Hu Xinli iš Pekino universiteto Ateities technologijų kolegijos kartu žurnale „Nature Metabolism“ paskelbė straipsnį, kuriame atskleidžiamas svarbus laktatinės GPR81 signalizacijos kelio vaidmuo vėžinės kacheksijos atsiradime ir pateikiama nauja idėja kacheksijos gydymui. Apibendriname tai, susintetindami straipsnius iš „Nat Metab“, „Science“, „Nat Rev Clin Oncol“ ir kitų žurnalų.
Svorio kritimą dažniausiai sukelia sumažėjęs maisto suvartojimas ir (arba) padidėjusios energijos sąnaudos. Ankstesni tyrimai parodė, kad šiuos fiziologinius naviko sukeltos kacheksijos pokyčius lemia tam tikri citokinai, kuriuos išskiria naviko mikroaplinka. Pavyzdžiui, tokie veiksniai kaip augimo diferenciacijos faktorius 15 (GDF15), lipokalinas-2 ir insulino tipo baltymas 3 (INSL3) gali slopinti maisto suvartojimą, prisijungdami prie apetito reguliavimo vietų centrinėje nervų sistemoje, todėl pacientams gali pasireikšti anoreksija. IL-6, PTHrP, aktyvinas A ir kiti veiksniai skatina svorio kritimą ir audinių atrofiją, aktyvuodami katabolinį kelią ir didindami energijos sąnaudas. Šiuo metu kacheksijos mechanizmo tyrimai daugiausia sutelkti į šiuos išskiriamus baltymus, o nedaug tyrimų apėmė naviko metabolitų ir kacheksijos ryšį. Profesorius Xiao Ruiping ir tyrėjas Hu Xinli pasirinko naują požiūrį, siekdami atskleisti svarbų su naviku susijusios kacheksijos mechanizmą iš naviko metabolitų perspektyvos.
Pirmiausia profesoriaus Xiao Ruipingo komanda ištyrė tūkstančius metabolitų sveikų kontrolinių pelių kraujyje ir plaučių vėžio kacheksijos modelio pelėse ir nustatė, kad pieno rūgštis buvo reikšmingai padidėjęs metabolitas pelėms, sergančioms kacheksija. Pieno rūgšties kiekis serume didėjo augant navikui ir parodė stiprią koreliaciją su naviką turinčių pelių svorio pokyčiais. Iš plaučių vėžiu sergančių pacientų surinkti serumo mėginiai patvirtina, kad pieno rūgštis taip pat vaidina pagrindinį vaidmenį žmogaus vėžio kacheksijos progresavime.
Siekdama nustatyti, ar didelis pieno rūgšties kiekis sukelia kacheksiją, tyrėjų komanda per osmosinį siurblį, implantuotą po oda, į sveikų pelių kraują suleido pieno rūgšties, dirbtinai padidindama pieno rūgšties kiekį serume iki kacheksija sergančių pelių lygio. Po 2 savaičių pelėms išsivystė tipiškas kacheksijos fenotipas, pvz., svorio kritimas, riebalų ir raumeninio audinio atrofija. Šie rezultatai rodo, kad laktato sukelta riebalų remodeliacija yra panaši į tą, kurią sukelia vėžio ląstelės. Laktatas yra ne tik būdingas vėžio kacheksijos metabolitas, bet ir pagrindinis vėžio sukelto hiperkatabolinio fenotipo tarpininkas.
Toliau jie nustatė, kad laktato receptoriaus GPR81 ištrynimas veiksmingai palengvino naviko ir serumo laktato sukeltos kacheksijos apraiškas, nepaveikdamas serumo laktato kiekio. Kadangi GPR81 yra labai ekspresuojamas riebaliniame audinyje ir riebaliniame audinyje pokyčiai įvyksta anksčiau nei skeleto raumenyse kacheksijos vystymosi metu, specifinis GPR81 nokautavimo efektas pelių riebaliniame audinyje yra panašus į sisteminio nokautavimo efektą, pagerinant naviko sukeltą svorio kritimą ir riebalų bei skeleto raumenų sunaudojimą. Tai rodo, kad GPR81 riebaliniame audinyje yra būtinas pieno rūgšties sukeltos vėžinės kacheksijos vystymuisi.
Tolesni tyrimai patvirtino, kad prisijungusios prie GPR81, pieno rūgšties molekulės skatina riebalų rudėjimą, lipolizę ir padidina sisteminę šilumos gamybą per Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 signalizacijos kelią, o ne klasikinį PKA kelią.
Nepaisant daug žadančių rezultatų vėžio sukeltos kacheksijos patogenezės srityje, šie atradimai dar nėra pritaikyti veiksminguose gydymo metoduose, todėl šiuo metu nėra gydymo standartų šiems pacientams, tačiau kai kurios draugijos, pavyzdžiui, ESMO ir Europos klinikinės mitybos ir metabolizmo draugija, parengė klinikines gaires. Šiuo metu tarptautinės gairės primygtinai rekomenduoja skatinti medžiagų apykaitą ir mažinti katabolizmą tokiais metodais kaip mityba, mankšta ir vaistai.
Įrašo laikas: 2024 m. balandžio 28 d.