Alzheimerio liga, dažniausia vyresnio amžiaus žmonių liga, kamuoja daugumą žmonių.
Vienas iš Alzheimerio ligos gydymo iššūkių yra tas, kad gydomųjų vaistų patekimą į smegenų audinį riboja kraujo ir smegenų barjeras. Tyrime nustatyta, kad MRT kontroliuojamas mažo intensyvumo fokusuotas ultragarsas gali grįžtamai atverti kraujo ir smegenų barjerą pacientams, sergantiems Alzheimerio liga ar kitais neurologiniais sutrikimais, įskaitant Parkinsono ligą, smegenų auglius ir amiotrofinę lateralinę sklerozę.
Neseniai Vakarų Virdžinijos universiteto Rokfelerio neurologijos institute atliktas nedidelis koncepcijos įrodymo tyrimas parodė, kad Alzheimerio liga sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma adukanumabo infuzija kartu su fokusuotu ultragarsu, laikinai atsivėrė kraujo ir smegenų barjeras, todėl tiriamųjų grupėje reikšmingai sumažėjo amiloido beta (Aβ) kiekis smegenyse. Šis tyrimas galėtų atverti naujas duris smegenų sutrikimų gydymui.
Kraujo ir smegenų barjeras apsaugo smegenis nuo kenksmingų medžiagų ir kartu leidžia prasiskverbti pagrindinėms maistinėms medžiagoms. Tačiau kraujo ir smegenų barjeras taip pat neleidžia į smegenis patekti gydomiesiems vaistams – tai ypač opi problema gydant Alzheimerio ligą. Senstant pasauliui, Alzheimerio liga sergančių žmonių skaičius kasmet didėja, o jos gydymo galimybės yra ribotos, todėl sveikatos priežiūra patiria didelę naštą. Adukanumabas yra amiloido beta (Aβ) surišantis monokloninis antikūnas, kurį JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino Alzheimerio ligai gydyti, tačiau jo prasiskverbimas pro kraujo ir smegenų barjerą yra ribotas.
Fokusuotas ultragarsas sukuria mechanines bangas, kurios sukelia svyravimus tarp suspaudimo ir praskiedimo. Sušvirkšti į kraują ir veikiami ultragarso lauko, burbuliukai susispaudžia ir išsiplečia labiau nei aplinkiniai audiniai ir kraujas. Šie svyravimai sukelia mechaninį įtempimą kraujagyslės sienelėje, todėl glaudūs ryšiai tarp endotelio ląstelių išsitempia ir atsidaro (pav. žemiau). Dėl to pažeidžiamas kraujo ir smegenų barjero vientisumas, leidžiantis molekulėms difunduoti į smegenis. Kraujo ir smegenų barjeras savaime užgyja maždaug per šešias valandas.
Paveiksle parodytas kryptinio ultragarso poveikis kapiliarų sienelėms, kai kraujagyslėse yra mikrometro dydžio burbuliukų. Dėl didelio dujų suspaudžiamumo burbuliukai susitraukia ir išsiplečia labiau nei aplinkiniai audiniai, sukeldami mechaninį įtempimą endotelio ląstelėms. Dėl šio proceso atsidaro tvirtos jungtys ir astrocitų galūnės gali nukristi nuo kraujagyslės sienelės, pažeisdamos hematoencefalinio barjero vientisumą ir skatindamos antikūnų difuziją. Be to, endotelio ląstelės, veikiamos fokusuoto ultragarso, sustiprino savo aktyvų vakuolinį pernašos aktyvumą ir slopino išstūmimo siurblio funkciją, taip sumažindamos antikūnų klirensą iš smegenų. B paveiksle parodytas gydymo grafikas, apimantis kompiuterinę tomografiją (KT) ir magnetinio rezonanso tomografiją (MRT), skirtus ultragarsinio gydymo planui parengti, 18F-flubitabano pozitronų emisijos tomografiją (PET) pradinio tyrimo metu, antikūnų infuziją prieš fokusuoto ultragarso gydymą ir mikrovesikulinę infuziją gydymo metu, bei akustinį mikrovesikulinio sklaidos ultragarso signalų, naudojamų gydymui kontroliuoti, stebėjimą. Po fokusuoto ultragarso gydymo gauti vaizdai apėmė T1 svertinį kontrastu sustiprintą MRT, kuris parodė, kad ultragarsu apdorotoje srityje hematoencefalinis barjeras buvo atviras. Tos pačios srities vaizdai po 24–48 valandų trukusio fokusuoto ultragarso gydymo parodė visišką hematoencefalinio barjero gijimą. Po 26 savaičių atliktas vieno iš pacientų 18F-flubitabano PET tyrimas parodė sumažėjusį Aβ kiekį smegenyse po gydymo. C paveiksle parodyta MRT valdoma fokusuoto ultragarso įranga gydymo metu. Pusrutulio formos keitiklio šalmas turi daugiau nei 1000 ultragarso šaltinių, kurie, naudojant MRT realaus laiko nurodymus, susijungia į vieną židinio tašką smegenyse.
2001 m. pirmą kartą buvo įrodyta, kad fokusuotas ultragarsas atliekant tyrimus su gyvūnais sukelia hematoencefalinio barjero atsivėrimą, o vėlesni ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad fokusuotas ultragarsas gali pagerinti vaistų tiekimą ir veiksmingumą. Nuo to laiko nustatyta, kad fokusuotas ultragarsas gali saugiai atverti hematoencefalinį barjerą pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, kurie negauna vaistų, ir taip pat gali pernešti antikūnus prieš krūties vėžio metastazes smegenyse.
Mikroburbuliukų tiekimo procesas
Mikroburbuliukai yra ultragarsinė kontrastinė medžiaga, paprastai naudojama kraujotakai ir kraujagyslėms stebėti atliekant ultragarsinę diagnostiką. Ultragarso terapijos metu į veną buvo suleidžiama fosfolipidais padengta nepirogeninė oktafluoropropano burbuliukų suspensija (1B pav.). Mikroburbuliukai yra labai polidispersiški, jų skersmuo svyruoja nuo mažesnio nei 1 μm iki didesnio nei 10 μm. Oktafluoropropanas yra stabilios dujos, kurios nėra metabolizuojamos ir gali būti pašalinamos per plaučius. Lipidų apvalkalas, kuris apgaubia ir stabilizuoja burbuliukus, sudarytas iš trijų natūralių žmogaus lipidų, kurie metabolizuojami panašiai kaip endogeniniai fosfolipidai.
Fokusuoto ultragarso generavimas
Fokusuotą ultragarsą generuoja pusrutulio formos keitiklio šalmas, supantis paciento galvą (1C pav.). Šalme sumontuoti 1024 nepriklausomai valdomi ultragarso šaltiniai, kurie natūraliai sufokusuoti pusrutulio centre. Šiuos ultragarso šaltinius valdo sinusoidinės radijo dažnių įtampos ir jie skleidžia ultragarso bangas, valdomas magnetinio rezonanso tomografijos. Pacientas dėvi šalmą, o aplink galvą cirkuliuoja degazuotas vanduo, kad būtų lengviau perduoti ultragarsą. Ultragarsas sklinda per odą ir kaukolę iki smegenų taikinio.
Kaukolės storio ir tankio pokyčiai turės įtakos ultragarso sklidimui, todėl ultragarsas pasieks pažeidimą šiek tiek kitaip. Šį iškraipymą galima ištaisyti gaunant didelės skiriamosios gebos kompiuterinės tomografijos duomenis, kad būtų gauta informacija apie kaukolės formą, storį ir tankį. Kompiuterinio modeliavimo modelis gali apskaičiuoti kiekvieno pavaros signalo kompensuojamą fazės poslinkį, kad būtų atkurtas ryškus fokusavimas. Valdant RF signalo fazę, ultragarsą galima elektroniniu būdu sufokusuoti ir pozicionuoti taip, kad jis apimtų didelius audinių kiekius nejudinant ultragarso šaltinio masyvo. Taikinio audinio vieta nustatoma atliekant galvos magnetinio rezonanso vaizdavimą, kai dėvima šalmą. Taikinio tūris užpildomas trimačiu ultragarsinių tvirtinimo taškų tinkleliu, kuris kiekviename tvirtinimo taške skleidžia ultragarso bangas 5–10 ms, kartojamas kas 3 sekundes. Ultragarso galia palaipsniui didinama, kol aptinkamas norimas burbulų sklaidos signalas, o tada palaikoma 120 sekundžių. Šis procesas kartojamas su kitais tinkleliais, kol taikinio tūris visiškai uždengiamas.
Norint atidaryti kraujo ir smegenų barjerą, garso bangų amplitudė turi viršyti tam tikrą ribą, kurią peržengus, barjero pralaidumas didėja didėjant slėgio amplitudei, kol atsiranda audinių pažeidimas, pasireiškiantis eritrocitų egzosmoze, kraujavimu, apoptoze ir nekroze. Visa tai dažnai siejama su burbulo kolapsu (vadinama inercine kavitacija). Riba priklauso nuo mikroburbuliukų dydžio ir apvalkalo medžiagos. Aptikus ir interpretuojant mikroburbuliukų išsklaidytus ultragarsinius signalus, ekspozicija gali būti palaikoma saugiame diapazone.
Po ultragarsinio gydymo atliktas T1 svertinis MRT su kontrastine medžiaga, siekiant nustatyti, ar tikslinėje vietoje buvo atviras hematoencefalinis barjeras, o T2 svertiniai vaizdai – patvirtinti, ar įvyko ekstravazacija ar kraujavimas. Šie stebėjimai suteikia rekomendacijų, kaip prireikus koreguoti kitus gydymo būdus.
Terapinio poveikio įvertinimas ir perspektyva
Tyrėjai kiekybiškai įvertino gydymo poveikį smegenų Aβ kiekiui, palygindami 18F-flubitabano pozitronų emisijos tomografijos duomenis prieš gydymą ir po jo, kad įvertintų Aβ tūrio skirtumą tarp gydytos srities ir panašios srities priešingoje pusėje. Ankstesni tos pačios komandos tyrimai parodė, kad vien ultragarso fokusavimas gali šiek tiek sumažinti Aβ lygį. Šiame tyrime pastebėtas sumažėjimas buvo dar didesnis nei ankstesniuose tyrimuose.
Ateityje gydymo išplėtimas į abi smegenų puses bus labai svarbus vertinant jo veiksmingumą lėtinant ligos progresavimą. Be to, reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti ilgalaikį saugumą ir veiksmingumą, o siekiant platesnio prieinamumo, reikia sukurti ekonomiškai efektyvius terapinius prietaisus, kurie nebūtų pagrįsti internetiniu MRT tyrimu. Vis dėlto šie rezultatai sukėlė optimizmą, kad gydymas ir vaistai, kurie naikina Aβ, galiausiai gali sulėtinti Alzheimerio ligos progresavimą.
Įrašo laikas: 2024 m. sausio 6 d.