Šiandien rinkoje pasirodė Kinijos savarankiškai sukurtas placebu kontroliuojamas mažų molekulių vaistas „Zenotevir“. NEJM>. Šis tyrimas, paskelbtas pasibaigus COVID-19 pandemijai ir epidemijai įžengus į naują įprastą epidemijos stadiją, atskleidžia sudėtingą vaisto klinikinių tyrimų procesą, pradėtą pandemijos metu, ir suteikia geros patirties skubiam patvirtinimui vėlesnio naujų infekcinių ligų protrūkio atveju.
Kvėpavimo takų virusinių infekcijų sukeliamų ligų spektras yra platus – jos apima besimptomę infekciją, simptominę infekciją (lengvi ir vidutinio sunkumo atvejai be hospitalizacijos), sunkią (reikalaujanti hospitalizacijos) ir mirtį. Būtų puiku, jei šie klinikinio stebėjimo aspektai galėtų būti įtraukti į klinikinį tyrimą, siekiant įvertinti antivirusinio vaisto naudą, tačiau pandemijos metu silpnėjančiai viruso padermei labai svarbu pasirinkti pagrindinį klinikinį dėmesio centrą ir objektyviai įvertinti antivirusinio vaisto veiksmingumą.
Antivirusinių vaistų tyrimų tikslus galima grubiai suskirstyti į mirtingumo mažinimą, sunkios ligos eigos pagerėjimo skatinimą, sunkios ligos eigos mažinimą, simptomų trukmės sutrumpinimą ir infekcijos prevenciją. Skirtingais epidemijos etapais pasirinkti klinikiniai vertinamieji taškai dažnai labai skiriasi. Šiuo metu nėra įrodyta, kad joks Covid-19 antivirusinis vaistas teigiamai mažintų mirtingumą ir skatintų sunkią remisiją.
Kuriant antivirusinius vaistus nuo COVID-19 infekcijos, „Nematavir/Ritonavir“ atliko atitinkamai EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ir EPIC-PEP (NCT05047601) klinikinius tyrimus. Trys tikslai buvo sumažinti sunkios ligos eigą, sutrumpinti simptomų trukmę ir užkirsti kelią infekcijai. Tik EPIC-HR tyrimas parodė, kad nemataviras/ritonaviras sumažina sunkios ligos eigą, o pastaruosiuose dviejuose vertinimo kriterijus teigiamų rezultatų negauta.
COVID-19 epidemijos padermei transformuojantis į omikroną ir žymiai padidėjus skiepijimo rodikliui, svorio perkėlimo dažnis didelės rizikos grupėse gerokai sumažėjo, todėl sunku gauti teigiamų rezultatų taikant panašų į EPIC-HR tyrimo dizainą, kai svorio perkėlimas yra vertinamasis rodiklis. Pavyzdžiui, NEJM paskelbė lyginamąjį VV116 ir Nemataviro/Ritonaviro tyrimą [2], kuriame teigiama, kad pirmasis nėra blogesnis už antrąjį pagal laiką, per kurį suaugusieji, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo Covid-19 forma ir kuriems yra progresavimo rizika, turi ilgalaikį klinikinį pasveikimą. Tačiau pirmajame VV116 klinikiniame tyrime svorio perkėlimas buvo naudojamas kaip vertinamasis rodiklis, o sparčiai evoliucionuojant epidemijai buvo sunku stebėti numatomą įvykių skaičių. Šie tyrimai rodo, kad kaip įvertinti naujo vaisto klinikinį veiksmingumą ir koks pirminis vertinamasis rodiklis turėtų būti naudojamas kaip veiksmingumo vertinimo kriterijus, tapo svarbiomis klinikinių tyrimų problemomis sparčiai evoliucionuojant ligai, ypač sparčiai mažinant svorio perskaičiavimo greitį.
Nemataviro/Ritonaviro EPIC-SR tyrimas, kuriame buvo tirti 14 COVID-19 simptomų, o simptomų išnykimo laikas buvo naudojamas kaip vertinamasis rodiklis, taip pat davė neigiamų rezultatų. Galime iškelti tris hipotezes: 1. Veiksmingumo kriterijai yra patikimi, o tai reiškia, kad nemataviras neveiksmingas gerinant klinikinius COVID-19 simptomus; 2. Vaistai yra veiksmingi, tačiau veiksmingumo standartai yra nepatikimi; 3. Veiksmingumo standartas nėra patikimas, o vaistas taip pat neveiksmingas pagal šią indikaciją.
Kinijos nepriklausomai kuriamiems novatoriškiems antivirusiniams vaistams nuo COVID-19 pereinant iš laboratorijos į klinikinių tyrimų etapą, susiduriame su svarbia problema – klinikinio veiksmingumo vertinimo kriterijų trūkumu. Gerai žinoma, kad kiekvienas pagrindinis klinikinio tyrimo plano aspektas yra teisingas, ir vaisto veiksmingumą įmanoma įrodyti. Tai, kaip vertinsime šiuos neigiamus rezultatus, lemia, ar Kinijos nepriklausomi novatoriški vaistai gali būti sėkmingi.
Jei COVID-19 simptomų išnykimo laikas nėra tinkamas vertinamasis rodiklis vertinant vaistus nuo SARS-CoV-2, tai reiškia, kad nepriklausomi Kinijos novatoriški vaistai gali tik toliau vertinti ir mažinti savo veiksmingumo įrodymo svorį, o šis tyrimų ir plėtros kelias bus baigtas, kai pandemija greitai užbaigs pasaulinę infekciją ir palaipsniui bus sukurtas kolektyvinis imunitetas. Laikas pasiekti klinikinių tyrimų tikslus, kai pagrindinis vertinamasis rodiklis yra lengvas, artėja prie pabaigos.
2023 m. sausio 18 d. žurnale „New England Journal of Medicine“ (NEJM) buvo paskelbtas Cao Bin ir kt. atlikto II–III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama gydyti lengvą ir vidutinio sunkumo naują koronaviruso infekciją cenoteviru, rezultatas [3]. Jų tyrimai rodo, kaip įveikti kriterijų, skirtų COVID-19 antivirusinių vaistų veiksmingumui klinikiniuose tyrimuose įvertinti, trūkumą.
Šis klinikinis tyrimas, užregistruotas svetainėje clinicaltrials.gov 2021 m. rugpjūčio 8 d. (NCT05506176), yra pirmasis placebu kontroliuojamas 3 fazės klinikinis tyrimas, kurio metu buvo tiriamas Kinijoje pagamintas novatoriškas vaistas nuo COVID-19. Šiame 2-3 fazės dvigubai aklame, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame tyrime pacientai, kuriems per 3 dienas nuo ligos pradžios pasireiškė lengva arba vidutinio sunkumo COVID-19 forma, buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes santykiu 1:1 į grupes, kurios 5 dienas vartojo geriamąjį senotovirą/ritonavirą (750 mg/100 mg) du kartus per parą arba placebą. Pagrindinis veiksmingumo vertinamasis rodiklis buvo 11 pagrindinių simptomų ilgalaikio išnykimo trukmė, t. y. simptomų atsigavimas truko 2 dienas be atsinaujinimo.
Šiame straipsnyje galime rasti naują lengvos, lengvos ligos eigos „11 pagrindinių simptomų“ vertinamąjį tašką. Tyrėjai nenaudojo 14 EPIC-SR klinikinio tyrimo COVID-19 simptomų ir svorio perkėlimo kaip pagrindinio vertinamojo taško.
Iš viso tyrime dalyvavo 1208 pacientai, iš kurių 603 buvo priskirti senoteverio gydymo grupei, o 605 – placebo grupei. Tyrimo rezultatai parodė, kad tarp MIT-1 pacientų, kurie gavo gydymą vaistais per 72 valandas nuo ligos pradžios, COVID-19 simptomų išnykimo trukmė senoteverio grupėje buvo žymiai trumpesnė nei placebo grupėje (180,1 valandos [95 % PI, 162,1–201,6], palyginti su 216,0 valandos [95 % PI, 203,4–228,1]; mediana skirtumas, −35,8 valandos [95 % PI, −60,1 iki −12,4]; P = 0,006). 5-ąją įtraukimo į tyrimą dieną viruso kiekio sumažėjimas, palyginti su pradiniu, senotevyrą vartojusioje grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje (vidutinis skirtumas [±SE], −1,51±0,14 log10 kopijų/ml; 95 % PI, −1,79 iki −1,24). Be to, tyrimo rezultatai pagal visus antrinius vertinamuosius kriterijus ir pogrupio populiacijos analizę parodė, kad zenoteviras gali sutrumpinti simptomų trukmę COVID-19 pacientams. Šie rezultatai visiškai rodo, kad cenoteviras yra reikšmingai naudingas taikant šią indikaciją.
Šio tyrimo didelė vertė yra ta, kad jame taikomas naujas veiksmingumo vertinimo kriterijus. Iš straipsnio priedo matyti, kad autoriai skyrė daug laiko šio veiksmingumo vertinamojo kriterijaus patikimumui įrodyti, įskaitant pakartotinių 11 pagrindinių simptomų matavimų nuoseklumą ir jo ryšį su 14 simptomų. Tyrimas naudingesnis pažeidžiamoms gyventojų grupėms, ypač toms, kurios turi gretutinių sveikatos sutrikimų, ir tiems, kurie yra nutukę. Tai patvirtina tyrimo patikimumą daugeliu atžvilgių ir taip pat rodo, kad „Cenotevir“ vertė išaugo iš mokslinės į klinikinę. Šio tyrimo rezultatų paskelbimas leidžia mums pamatyti Kinijos tyrėjų sėkmę kūrybiškai sprendžiant tarptautiniu mastu pripažintas problemas. Kuriant novatoriškus vaistus mūsų šalyje, neišvengiamai susidursime su daugiau panašių klinikinių tyrimų projektavimo problemų, kurias reikės išspręsti ateityje.
Įrašo laikas: 2024 m. sausio 20 d.