naujienos

Atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojami tyrimai (RKT) yra auksinis standartas gydymo saugumui ir veiksmingumui įvertinti. Tačiau kai kuriais atvejais RKT nėra įmanomas, todėl kai kurie mokslininkai siūlo stebėjimo tyrimų projektavimo metodą pagal RKT principą, t. y. taikant „tikslinio eksperimento modeliavimą“, stebėjimo tyrimai imituojami į RKT, siekiant pagerinti jo validumą.

Atsitiktinės imties kontroliuojami tyrimai (RCTS) yra kriterijai, skirti medicininių intervencijų santykiniam saugumui ir veiksmingumui įvertinti. Nors epidemiologinių tyrimų ir medicininių duomenų bazių (įskaitant elektroninius medicininius įrašus [EHR] ir medicininių prašymų duomenis) stebėjimo duomenų analizė turi didelių imčių dydžių, savalaikės prieigos prie duomenų ir galimybės įvertinti „realaus pasaulio“ poveikį pranašumus, šios analizės yra linkusios į šališkumą, kuris mažina jų pateikiamų įrodymų tvirtumą. Ilgą laiką buvo siūloma stebėjimo tyrimus planuoti pagal RCT principus, siekiant pagerinti išvadų pagrįstumą. Yra nemažai metodologinių metodų, kuriais bandoma daryti priežastines išvadas iš stebėjimo duomenų, ir vis daugiau tyrėjų imituoja stebėjimo tyrimų planus su hipotetiniais RCT taikydami „tikslinio tyrimo modeliavimą“.

Tikslinių tyrimų modeliavimo sistema reikalauja, kad stebėjimo tyrimų projektavimas ir analizė atitiktų hipotetinius atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus (RCTS), kurie nagrinėja tą patį tyrimo klausimą. Nors šis metodas suteikia struktūrizuotą požiūrį į projektavimą, analizę ir ataskaitų teikimą, kuris gali pagerinti stebėjimo tyrimų kokybę, tokiu būdu atliekami tyrimai vis dar yra linkę į šališkumą iš daugelio šaltinių, įskaitant klaidinančius efektus, kuriuos sukelia nestebimi kovariantai. Tokiems tyrimams reikalingi išsamūs projektavimo elementai, analitiniai metodai, skirti klaidinantiems veiksniams pašalinti, ir jautrumo analizės ataskaitos.
Tyrimuose, kuriuose naudojamas tikslinio tyrimo modeliavimo metodas, tyrėjai nustato hipotetinį atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą (RCTS), kuris idealiai būtų atliekamas siekiant išspręsti konkrečią tyrimo problemą, o tada nustato stebėjimo tyrimo dizaino elementus, kurie atitinka tą „tikslinio testo“ atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą. Būtini dizaino elementai apima pašalinimo kriterijų įtraukimą, dalyvių atranką, gydymo strategiją, gydymo priskyrimą, stebėjimo pradžią ir pabaigą, rezultato matavimus, veiksmingumo vertinimą ir statistinės analizės planą (SAP). Pavyzdžiui, Dickerman ir kt. naudojo tikslinio tyrimo modeliavimo sistemą ir pritaikė JAV Veteranų reikalų departamento (VA) EHR duomenis, kad palygintų BNT162b2 ir mRNA-1273 vakcinų veiksmingumą užkertant kelią SARS-CoV-2 infekcijoms, hospitalizacijoms ir mirtims.

Svarbiausias tikslinio tyrimo modeliavimo elementas yra nustatyti „nulinį laiką“ – laiko momentą, kada įvertinamas dalyvio tinkamumas, paskiriamas gydymas ir pradedamas tolesnis stebėjimas. VA Covid-19 vakcinos tyrime nulinis laikas buvo apibrėžtas kaip pirmosios vakcinos dozės data. Suvienodinus tinkamumo nustatymo, gydymo paskyrimo ir tolesnio stebėjimo pradžios laiką su nuliniu laiku, sumažėja svarbūs šališkumo šaltiniai, ypač nemirtingasis laiko šališkumas nustatant gydymo strategijas pradėjus tolesnį stebėjimą ir atrankos šališkumas pradedant tolesnį stebėjimą paskyrus gydymą. VA
COVID-19 vakcinos tyrime, jei dalyviai buvo priskirti gydymo grupei analizei pagal tai, kada jie gavo antrąją vakcinos dozę, o tolesnis stebėjimas buvo pradėtas nuo pirmosios vakcinos dozės, buvo ne mirties laiko šališkumas; jei gydymo grupė priskiriama pirmosios vakcinos dozės metu, o tolesnis stebėjimas prasideda nuo antrosios vakcinos dozės, atsiranda atrankos šališkumas, nes bus įtraukti tik tie, kurie gavo dvi vakcinos dozes.

Tikslinių tyrimų modeliavimas taip pat padeda išvengti situacijų, kai terapinis poveikis nėra aiškiai apibrėžtas – tai dažnas stebėjimo tyrimų sunkumas. VA Covid-19 vakcinos tyrime tyrėjai suderino dalyvius pagal pradines charakteristikas ir įvertino gydymo veiksmingumą pagal rezultatų rizikos skirtumus po 24 savaičių. Šis metodas aiškiai apibrėžia veiksmingumo įverčius kaip Covid-19 rezultatų skirtumus tarp vakcinuotų populiacijų, turinčių subalansuotas pradines charakteristikas, panašiai kaip RCT veiksmingumo įverčius tai pačiai problemai. Kaip pažymi tyrimo autoriai, dviejų panašių vakcinų rezultatų palyginimui gali būti mažiau įtakos painiojantys veiksniai nei vakcinuotų ir nevakcinuotų žmonių rezultatų palyginimui.

Net jei elementai sėkmingai suderinti su atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų (RCTS) duomenimis, tyrimo, kuriame naudojama tikslinių tyrimų modeliavimo sistema, pagrįstumas priklauso nuo prielaidų pasirinkimo, tyrimo plano ir analizės metodų bei pagrindinių duomenų kokybės. Nors atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) rezultatų pagrįstumas taip pat priklauso nuo tyrimo plano ir analizės kokybės, stebėjimo tyrimų rezultatams taip pat kelia grėsmę klaidinantys veiksniai. Kadangi stebėjimo tyrimai nėra atsitiktinių imčių, jie nėra apsaugoti nuo tokių klaidinančių veiksnių kaip RCTS, o dalyviai ir gydytojai nėra akli, o tai gali turėti įtakos rezultatų vertinimui ir tyrimo rezultatams. VA Covid-19 vakcinos tyrime tyrėjai taikė poravimo metodą, kad subalansuotų dviejų dalyvių grupių pradinių charakteristikų, įskaitant amžių, lytį, etninę kilmę ir urbanizacijos laipsnį, kuriame jie gyveno, pasiskirstymą. Kitų charakteristikų, tokių kaip užsiėmimas, pasiskirstymo skirtumai taip pat gali būti susiję su Covid-19 infekcijos rizika ir bus liekamieji klaidinantys veiksniai.

Daugelyje tyrimų, kuriuose taikomi tikslinių tyrimų modeliavimo metodai, naudojami „realaus pasaulio duomenys“ (RTD), pavyzdžiui, elektroninių sveikatos įrašų (ESI) duomenys. RED privalumai yra savalaikiškumas, pritaikomumas ir įprastinės priežiūros gydymo modelių atspindėjimas, tačiau reikia atsižvelgti į duomenų kokybės problemas, įskaitant trūkstamus duomenis, netikslų ir nenuoseklų dalyvių charakteristikų ir rezultatų nustatymą bei apibrėžimą, nenuoseklų gydymo skyrimą, skirtingą tolesnių vertinimų dažnumą ir prieigos praradimą dėl dalyvių perkėlimo tarp skirtingų sveikatos priežiūros sistemų. VA tyrime buvo naudojami duomenys iš vienos ESI, o tai sumažino mūsų susirūpinimą dėl duomenų nenuoseklumo. Tačiau nepilnas rodiklių, įskaitant gretutines ligas ir rezultatus, patvirtinimas ir dokumentavimas išlieka rizika.
Analitinių imčių dalyvių atranka dažnai grindžiama retrospektyviniais duomenimis, o tai gali sukelti atrankos šališkumą, nes neįtraukiami žmonės, kuriems trūksta pradinės informacijos. Nors šios problemos būdingos ne tik stebėjimo tyrimams, jos yra liekamojo šališkumo šaltiniai, kurių negalima tiesiogiai išspręsti tikslinių tyrimų modeliavimu. Be to, stebėjimo tyrimai dažnai nėra iš anksto registruojami, o tai paaštrina tokias problemas kaip tyrimo dizaino jautrumas ir publikavimo šališkumas. Kadangi skirtingi duomenų šaltiniai, tyrimo modeliai ir analizės metodai gali duoti labai skirtingus rezultatus, tyrimo dizainas, analizės metodas ir duomenų šaltinių pasirinkimo pagrindas turi būti iš anksto nustatyti.

Yra tyrimų atlikimo ir ataskaitų teikimo naudojant tikslinio tyrimo modeliavimo sistemą gairės, kurios pagerina tyrimo kokybę ir užtikrina, kad ataskaita būtų pakankamai išsami, kad skaitytojas galėtų ją kritiškai įvertinti. Pirma, prieš duomenų analizę reikėtų iš anksto parengti tyrimo protokolus ir SAP. SAP turėtų apimti išsamius statistinius metodus, skirtus šalinti dėl klaidinančių veiksnių, taip pat jautrumo analizę, skirtą rezultatų patikimumui įvertinti, atsižvelgiant į pagrindinius šališkumo šaltinius, tokius kaip klaidinantys veiksniai ir trūkstami duomenys.

Pavadinimo, santraukos ir metodų skyriuose turėtų būti aiškiai nurodyta, kad tyrimo dizainas yra stebėjimo tyrimas, siekiant išvengti painiavos su atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu (RCTS), ir turėtų būti atskirti atlikti stebėjimo tyrimai nuo hipotetinių tyrimų, kuriuos bandoma imituoti. Tyrėjas turėtų nurodyti kokybės rodiklius, tokius kaip duomenų šaltinis, duomenų elementų patikimumas ir validumas, ir, jei įmanoma, išvardyti kitus paskelbtus tyrimus, kuriuose naudojamas duomenų šaltinis. Tyrėjas taip pat turėtų pateikti lentelę, kurioje būtų aprašyti tikslinio tyrimo ir jo stebėjimo modeliavimo dizaino elementai, taip pat aiškiai nurodyti, kada nustatyti tinkamumą, pradėti tolesnius tyrimus ir paskirti gydymą.
Tyrimuose, kuriuose naudojamos tikslinių tyrimų simuliacijos, kai gydymo strategijos negalima nustatyti pradžioje (pvz., gydymo trukmės arba kombinuoto gydymo taikymo tyrimai), turėtų būti aprašytas su mirties laiku nesusijusios paklaidos sprendimas. Tyrėjai turėtų pateikti prasmingas jautrumo analizes, kad įvertintų tyrimo rezultatų patikimumą pagrindinių paklaidos šaltinių atžvilgiu, įskaitant kiekybinį nepastebimų trikdančių veiksnių galimo poveikio įvertinimą ir rezultatų pokyčių tyrimą, kai pagrindiniai dizaino elementai nustatomi kitaip. Neigiamų kontrolinių rezultatų (rezultatų, stipriai nesusijusių su susirūpinimą keliančia ekspozicija) naudojimas taip pat gali padėti kiekybiškai įvertinti liekamąjį paklaidą.

Nors stebėjimo tyrimai gali analizuoti problemas, kurių gali būti neįmanoma atlikti atliekant atsitiktinių imčių kontrolinius tyrimus (RCTS), ir gali pasinaudoti RWD (Rapid Wd) privalumais, stebėjimo tyrimai taip pat turi daug galimų šališkumo šaltinių. Tikslinio tyrimo modeliavimo sistema bando pašalinti kai kuriuos iš šių šališkumų, tačiau ji turi būti imituojama ir pateikiama atsargiai. Kadangi klaidinantys veiksniai gali sukelti šališkumą, reikia atlikti jautrumo analizę, kad būtų galima įvertinti rezultatų patikimumą, palyginti su nepastebėtais klaidinančiais veiksniais, o rezultatai turi būti interpretuojami atsižvelgiant į rezultatų pokyčius, kai daromos kitos prielaidos apie klaidinančius veiksnius. Tikslinio tyrimo modeliavimo sistema, jei ji griežtai įgyvendinama, gali būti naudingas metodas sistemingai nustatyti stebėjimo tyrimų dizainą, tačiau tai nėra panacėja.