naujienos

Covid-19 pandemijos šešėlyje pasaulio visuomenės sveikata susiduria su precedento neturinčiais iššūkiais. Tačiau būtent tokioje krizėje mokslas ir technologijos pademonstravo savo milžinišką potencialą ir galią. Nuo epidemijos protrūkio pradžios pasaulio mokslo bendruomenė ir vyriausybės glaudžiai bendradarbiavo, siekdamos skatinti spartų vakcinų kūrimą ir populiarinimą, ir pasiekė puikių rezultatų. Tačiau tokios problemos kaip netolygus vakcinų pasiskirstymas ir nepakankamas visuomenės noras skiepytis vis dar kamuoja pasaulinę kovą su pandemija.

Prieš Covid-19 pandemiją 1918 m. gripas buvo sunkiausias infekcinės ligos protrūkis JAV istorijoje, o šios Covid-19 pandemijos sukeltų mirčių skaičius buvo beveik dvigubai didesnis nei 1918 m. gripo. Covid-19 pandemija paskatino nepaprastą pažangą vakcinų srityje, suteikdama žmonijai saugias ir veiksmingas vakcinas ir parodydama medicinos bendruomenės gebėjimą greitai reaguoti į didelius iššūkius, susidūrus su neatidėliotinais visuomenės sveikatos poreikiais. Nerimą kelia trapi padėtis nacionalinėje ir pasaulinėje vakcinų srityje, įskaitant su vakcinų platinimu ir administravimu susijusius klausimus. Trečia patirtis yra ta, kad privačių įmonių, vyriausybių ir akademinės bendruomenės partnerystė yra labai svarbi siekiant skatinti spartų pirmosios kartos Covid-19 vakcinos kūrimą. Remdamasi šia patirtimi, Biomedicinos pažangių tyrimų ir plėtros tarnyba (BARDA) siekia paramos naujos kartos patobulintų vakcinų kūrimui.

„NextGen“ projektas yra 5 mlrd. dolerių vertės Sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų departamento finansuojama iniciatyva, kuria siekiama sukurti naujos kartos sveikatos priežiūros sprendimus kovai su COVID-19. Šis planas rems dvigubai aklus, aktyviai kontroliuojamus IIb fazės tyrimus, skirtus įvertinti eksperimentinių vakcinų saugumą, veiksmingumą ir imunogeniškumą, palyginti su patvirtintomis vakcinomis, skirtingose ​​etninėse ir rasinėse populiacijose. Tikimės, kad šias vakcinų platformas bus galima taikyti ir kitoms infekcinių ligų vakcinoms, kad jos galėtų greitai reaguoti į būsimas grėsmes sveikatai ir saugumui. Šie eksperimentai apims daug aspektų.

Pagrindinis siūlomo IIb fazės klinikinio tyrimo vertinamasis rodiklis – vakcinos veiksmingumo pagerėjimas daugiau nei 30 % per 12 mėnesių stebėjimo laikotarpį, palyginti su jau patvirtintomis vakcinomis. Tyrėjai įvertins naujos vakcinos veiksmingumą, remdamiesi jos apsauginiu poveikiu nuo simptominio Covid-19; Be to, kaip antrinis vertinamasis rodiklis, dalyviai kas savaitę atliks savarankišką nosies tepinėlių testą, kad gautų duomenų apie besimptomes infekcijas. Šiuo metu Jungtinėse Valstijose prieinamos vakcinos yra pagrįstos smailiųjų baltymų antigenais ir švirkščiamos į raumenis, o kitos kartos kandidatinės vakcinos bus pagrįstos įvairesne platforma, įskaitant smailiųjų baltymų genus ir labiau konservatyvius viruso genomo regionus, tokius kaip genai, koduojantys nukleokapsidę, membraną ar kitus nestruktūrinius baltymus. Naujoji platforma gali apimti rekombinantines virusinių vektorių vakcinas, kuriose naudojami vektoriai su arba be gebėjimo replikuotis ir kuriose yra genai, koduojantys SARS-CoV-2 struktūrinius ir nestruktūrinius baltymus. Antros kartos save amplifikuojanti mRNR (samRNR) vakcina yra sparčiai besivystanti technologinė forma, kurią galima įvertinti kaip alternatyvų sprendimą. SamRNR vakcina koduoja replikazes, pernešančias pasirinktas imunogenines sekas į lipidų nanodaleles, kad sukeltų tikslius adaptyvius imuninius atsakus. Šios platformos galimi privalumai yra mažesnės RNR dozės (kurios gali sumažinti reaktyvumą), ilgiau trunkantis imuninis atsakas ir stabilesnės vakcinos šaldytuvo temperatūroje.

Apsaugos koreliacijos (AP) apibrėžimas yra specifinis adaptyvus humoralinis ir ląstelinis imuninis atsakas, galintis apsaugoti nuo infekcijos ar pakartotinės infekcijos specifiniais patogenais. IIb fazės tyrime bus įvertintos galimos COVID-19 vakcinos AP. Daugeliui virusų, įskaitant koronavirusus, AP nustatymas visada buvo iššūkis, nes keli imuninio atsako komponentai veikia kartu, kad inaktyvuotų virusą, įskaitant neutralizuojančius ir neneutralizuojančius antikūnus (pvz., agliutinacijos antikūnus, precipitacijos antikūnus arba komplemento fiksacijos antikūnus), izotipų antikūnus, CD4+ ir CD8+ T ląsteles, antikūnų Fc efektoriaus funkciją ir atminties ląsteles. Dar sudėtingiau, šių komponentų vaidmuo atsparumo SARS-CoV-2 užtikrinime gali skirtis priklausomai nuo anatominės vietos (pvz., kraujotakos, audinių ar kvėpavimo takų gleivinės paviršiaus) ir nagrinėjamo vertinamojo taško (pvz., besimptomės infekcijos, simptominės infekcijos ar sunkios ligos).

Nors nustatyti KPP vis dar sudėtinga, išankstinio vakcinos tyrimų rezultatai gali padėti kiekybiškai įvertinti ryšį tarp cirkuliuojančių neutralizuojančių antikūnų kiekio ir vakcinos veiksmingumo. Nustatykite kelis KPP privalumus. Išsamus KPP gali padaryti imuninio tiltelio tyrimus su naujomis vakcinų platformomis greitesnius ir ekonomiškesnius nei dideli placebu kontroliuojami tyrimai ir padėti įvertinti vakcinos apsauginį gebėjimą populiacijose, kurios nebuvo įtrauktos į vakcinos veiksmingumo tyrimus, pavyzdžiui, vaikus. KPP nustatymas taip pat gali įvertinti imuniteto trukmę po užsikrėtimo naujomis padermėmis arba vakcinacijos nuo naujų padermių ir padėti nustatyti, kada reikalingos revakcinacijos.

Pirmasis omikrono variantas pasirodė 2021 m. lapkritį. Palyginti su pradine paderme, joje pakeista maždaug 30 aminorūgščių (įskaitant 15 aminorūgščių spyglio baltyme), todėl ji priskiriama prie susirūpinimą keliančių variantų. Ankstesnės epidemijos, kurią sukėlė keli COVID-19 variantai, tokie kaip alfa, beta, delta ir kapa, metu infekcijos ar vakcinacijos metu susidariusių antikūnų prieš omikrono variantą neutralizuojantis aktyvumas sumažėjo, todėl omikronas per kelias savaites pakeitė delta virusą visame pasaulyje. Nors omikrono replikacijos gebėjimas apatinių kvėpavimo takų ląstelėse sumažėjo, palyginti su ankstyvosiomis padermėmis, iš pradžių tai lėmė staigų užsikrėtimo dažnio padidėjimą. Vėlesnė omikrono varianto evoliucija palaipsniui didino jo gebėjimą išvengti esamų neutralizuojančių antikūnų, o jo prisijungimo prie angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (ACE2) receptorių aktyvumas taip pat padidėjo, todėl padidėjo perdavimo dažnis. Tačiau šių padermių (įskaitant BA.2.86 JN.1 palikuonis) keliama didelė našta yra santykinai maža. Nehumoralinis imunitetas gali būti mažesnio ligos sunkumo, palyginti su ankstesniais perdavimo atvejais, priežastis. COVID-19 pacientų, kuriems negaminti neutralizuojančių antikūnų (pvz., tų, kuriems gydymo metu buvo nustatytas B ląstelių trūkumas), išgyvenamumas dar labiau pabrėžia ląstelinio imuniteto svarbą.

Šie stebėjimai rodo, kad antigenui specifinės atminties T ląstelės yra mažiau paveiktos smaigalio baltymo „escape“ mutacijų mutantinėse padermėse, palyginti su antikūnais. Atrodo, kad atminties T ląstelės geba atpažinti labai konservatyvius peptidų epitopus smaigalio baltymo receptorių surišančiuose domenuose ir kituose virusų koduojamuose struktūriniuose ir nestruktūriniuose baltymuose. Šis atradimas gali paaiškinti, kodėl mutantinės padermės, turinčios mažesnį jautrumą esamiems neutralizuojantiems antikūnams, gali būti susijusios su lengvesne ligos forma, ir atkreipti dėmesį į būtinybę tobulinti T ląstelių tarpininkaujamų imuninių atsakų aptikimą.

Viršutiniai kvėpavimo takai yra pirmasis kvėpavimo takų virusų, tokių kaip koronavirusai (nosies epitelis yra gausus ACE2 receptorių), sąlyčio ir patekimo taškas, kur vyksta tiek įgimtas, tiek adaptyvus imuninis atsakas. Šiuo metu prieinamos į raumenis leidžiamos vakcinos turi ribotą gebėjimą sukelti stiprų gleivinės imuninį atsaką. Populiacijose, kuriose yra didelis skiepijimosi lygis, nuolatinis variantinės padermės paplitimas gali daryti selektyvų spaudimą variantinei padermei, padidindamas imuninio ištrūkimo tikimybę. Gleivinės vakcinos gali stimuliuoti tiek vietinį kvėpavimo takų gleivinės imuninį atsaką, tiek sisteminį imuninį atsaką, apribodamos viruso perdavimą bendruomenėje ir todėl jos yra ideali vakcina. Kiti vakcinacijos būdai yra intraderminis (mikrogardelių pleistras), geriamasis (tabletės), intranazalinis (purškimas arba lašinimas) arba įkvėpimas (aerozolis). Beadatinių vakcinų atsiradimas gali sumažinti dvejones dėl vakcinų ir padidinti jų priimtinumą. Nepriklausomai nuo pasirinkto požiūrio, vakcinacijos supaprastinimas sumažins sveikatos priežiūros darbuotojų naštą, taip pagerindamas vakcinų prieinamumą ir palengvindamas būsimas pandemijos valdymo priemones, ypač kai būtina įgyvendinti didelio masto vakcinacijos programas. Vienkartinės dozės revakcinacijos vakcinų, naudojant žarnyne tirpstančias, temperatūrą stabilias vakcinos tabletes ir intranazalines vakcinas, veiksmingumas bus įvertintas vertinant antigenui specifinius IgA atsakus virškinimo trakte ir kvėpavimo takuose.

2b fazės klinikiniuose tyrimuose atidžiai stebėti dalyvių saugumą yra taip pat svarbu, kaip ir gerinti vakcinos veiksmingumą. Sistemingai rinksime ir analizuosime saugumo duomenis. Nors Covid-19 vakcinų saugumas yra gerai įrodytas, nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti po bet kokios vakcinacijos. „NextGen“ tyrime maždaug 10 000 dalyvių bus atliktas nepageidaujamų reakcijų rizikos vertinimas ir atsitiktine tvarka bus paskirta gauti bandomąją vakciną arba licencijuotą vakciną santykiu 1:1. Išsamus vietinių ir sisteminių nepageidaujamų reakcijų įvertinimas suteiks svarbios informacijos, įskaitant komplikacijų, tokių kaip miokarditas ar perikarditas, dažnį.

Rimtas iššūkis, su kuriuo susiduria vakcinų gamintojai, yra būtinybė išlaikyti greito reagavimo pajėgumus; gamintojai turi gebėti pagaminti šimtus milijonų vakcinų dozių per 100 dienų nuo protrūkio, o tai taip pat yra vyriausybės iškeltas tikslas. Silpstant pandemijai ir artėjant pandemijos pertraukai, vakcinų paklausa smarkiai sumažės, o gamintojai susidurs su iššūkiais, susijusiais su tiekimo grandinių, pagrindinių medžiagų (fermentų, lipidų, buferių ir nukleotidų) bei užpildymo ir perdirbimo pajėgumų išsaugojimu. Šiuo metu COVID-19 vakcinų paklausa visuomenėje yra mažesnė nei 2021 m., tačiau gamybos procesus, kurie veikia mažesniu mastu nei „visapusės pandemijos“ mastu, vis tiek turi patvirtinti reguliavimo institucijos. Tolesnei klinikinei plėtrai taip pat reikalingas reguliavimo institucijų patvirtinimas, kuris gali apimti skirtingų partijų suderinamumo tyrimus ir vėlesnius 3 fazės veiksmingumo planus. Jei planuojamo 2b fazės tyrimo rezultatai bus optimistiški, tai labai sumažins su 3 fazės tyrimų atlikimu susijusią riziką ir paskatins privačias investicijas į tokius tyrimus, taip potencialiai pasiekant komercinę plėtrą.

Dabartinės epidemijos pertraukos trukmė vis dar nežinoma, tačiau pastarojo meto patirtis rodo, kad šio laikotarpio nereikėtų švaistyti. Šis laikotarpis suteikė mums galimybę praplėsti žmonių supratimą apie vakcinų imunologiją ir atkurti kuo daugiau žmonių pasitikėjimą vakcinomis.