Nozokominė pneumonija yra dažniausia ir sunkiausia nozokominė infekcija, iš kurios 40 % sudaro su dirbtine plaučių ventiliacija susijusi pneumonija (PVSP). Atsparių gydymui patogenų sukelta PVSP vis dar yra sudėtinga klinikinė problema. Jau daugelį metų gairėse rekomenduojama taikyti įvairias intervencijas (pvz., tikslinę sedaciją, galvos pakėlimą), siekiant išvengti PVSP, tačiau PVSP pasireiškia iki 40 % pacientų, kuriems atlikta trachėjos intubacija, todėl pailgėja hospitalizacija, padidėja antibiotikų vartojimas ir baigiasi mirtimi. Žmonės visada ieško veiksmingesnių prevencinių priemonių.
Ventiliatoriaus sukelta pneumonija (VSP) yra nauja pneumonijos forma, kuri išsivysto praėjus 48 valandoms po trachėjos intubacijos ir yra dažniausia bei mirtiniausia nozokominė infekcija intensyviosios terapijos skyriuje (ITS). 2016 m. Amerikos infekcinių ligų draugijos gairėse VSP atskirta nuo ligoninėje įgytos pneumonijos (HSP) apibrėžimo (HSP reiškia tik pneumoniją, kuri atsiranda po hospitalizacijos be trachėjos vamzdelio ir nėra susijusi su mechanine ventiliacija; VSP yra pneumonija po trachėjos intubacijos ir mechaninės ventiliacijos), o Europos draugija ir Kinija mano, kad VSP vis dar yra ypatingas HSP tipas [1-3].
Pacientams, kuriems taikoma mechaninė ventiliacija, plaučių ventiliacijos sukeltos plaučių ventiliacijos (VAP) dažnis svyruoja nuo 9 % iki 27 %, mirtingumas siekia 13 %, ir tai gali lemti padidėjusį sisteminių antibiotikų vartojimą, ilgalaikį mechaninį ventiliavimą, ilgesnį buvimą intensyviosios terapijos skyriuje ir didesnes išlaidas [4–6]. HAP/VAP pacientams be imunodeficito dažniausiai sukelia bakterinė infekcija, o dažniausių patogenų pasiskirstymas ir jų atsparumo charakteristikos skiriasi priklausomai nuo regiono, ligoninės klasės, pacientų populiacijos ir antibiotikų poveikio, taip pat keičiasi laikui bėgant. Pseudomonas aeruginosa dominavo su VAP susijusių patogenų tarpe Europoje ir Amerikoje, o daugiau Acinetobacter baumannii buvo išskirta tretinio lygio ligoninėse Kinijoje. Nuo trečdalio iki pusės visų su VAP susijusių mirčių tiesiogiai sukelia infekcija, o mirtingumas atvejų, kuriuos sukėlė Pseudomonas aeruginosa ir acinetobacter, yra didesnis [7, 8].
Dėl didelio plaučių ventiliacijos sindromo (VSP) heterogeniškumo, jo klinikinių apraiškų, vaizdinių ir laboratorinių tyrimų diagnostinis specifiškumas yra mažas, o diferencinės diagnostikos diapazonas platus, todėl sunku laiku diagnozuoti VSP. Tuo pačiu metu bakterijų atsparumas kelia rimtų iššūkių gydant VSP. Apskaičiuota, kad VSP išsivystymo rizika yra 3 % per parą per pirmąsias 5 dirbtinės plaučių ventiliacijos dienas, 2 % per parą nuo 5 iki 10 dienų ir 1 % per parą likusį laiką. Didžiausias sergamumas paprastai būna po 7 dienų dirbtinės plaučių ventiliacijos pradžios, todėl yra laikotarpis, per kurį galima anksti užkirsti kelią infekcijai [9, 10]. Daug tyrimų nagrinėjo VSP prevenciją, tačiau nepaisant dešimtmečius trukusių tyrimų ir bandymų užkirsti kelią VSP (pvz., intubacijos vengimas, pakartotinės intubacijos prevencija, sedacijos mažinimas, lovos galvūgalio pakėlimas 30°–45° ir burnos priežiūra), sergamumas, atrodo, nesumažėjo, o susijusi medicininė našta išlieka labai didelė.
Įkvepiamieji antibiotikai lėtinėms kvėpavimo takų infekcijoms gydyti naudojami nuo XX a. 5-ojo dešimtmečio. Kadangi jie gali maksimaliai padidinti vaistų patekimą į infekcijos vietą (t. y. kvėpavimo takus) ir sumažinti sisteminį šalutinį poveikį, jie parodė gerą pritaikomumą gydant įvairias ligas. Įkvepiamųjų antibiotikų vartojimą cistinės fibrozės atveju dabar patvirtino JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) ir Europos vaistų agentūra (EMA). Įkvepiamieji antibiotikai gali žymiai sumažinti bakterijų kiekį ir bronchektazės paūmėjimų dažnį, nepadidindami bendro nepageidaujamo poveikio, o dabartinėse gairėse jie pripažįstami kaip pirmos eilės gydymas pacientams, sergantiems pseudomonas aeruginosa infekcija ir dažnais paūmėjimais; Įkvepiamieji antibiotikai perioperaciniu plaučių transplantacijos laikotarpiu taip pat gali būti naudojami kaip adjuvantiniai arba profilaktiniai vaistai [11, 12]. Tačiau 2016 m. JAV VAP gairėse ekspertai nepasitikėjo adjuvantinių įkvepiamųjų antibiotikų veiksmingumu dėl didelių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų trūkumo. 2020 m. paskelbtame 3 fazės tyrime (INHALE) taip pat nepavyko gauti teigiamų rezultatų (įkvepiami amikacino pagalba į veną leidžiami antibiotikai gramneigiamų bakterijų infekcijai, kurią sukėlė VAP pacientai, gydyti; dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas 3 fazės veiksmingumo tyrimas, kuriame dalyvavo 807 pacientai; sisteminiai vaistai + pagalba inhaliuojant amikaciną 10 dienų).
Šiame kontekste Prancūzijos regioninės Tūro universitetinės ligoninės centro (CHRU) tyrėjų komanda pasirinko kitokią tyrimų strategiją ir atliko tyrėjo inicijuotą, daugiacentrį, dvigubai aklą, atsitiktinių imčių kontroliuojamą veiksmingumo tyrimą (AMIKINHAL). Įkvepiamojo amikacino ir placebo veiksmingumas plaučių ventiliacijos profilaktikai buvo lyginamas 19 intensyviosios terapijos skyrių Prancūzijoje [13].
Iš viso 847 suaugę pacientai, kuriems buvo taikoma invazinė mechaninė ventiliacija nuo 72 iki 96 valandų, buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1 į grupes, kurioms 3 dienas buvo inhaliuojamas amikacinas (N = 417,20 mg/kg idealaus kūno svorio, kartą per parą) arba inhaliuojamas placebas (N = 430, 0,9 % natrio chlorido ekvivalentas). Pagrindinis vertinamasis rodiklis buvo pirmasis plaučių ventiliacijos sindromo (PVP) epizodas nuo atsitiktinės atrankos pradžios iki 28 dienos.
Tyrimo rezultatai parodė, kad po 28 dienų 62 pacientams (15 %) amikacino grupėje išsivystė VAP, o 95 pacientams (22 %) placebo grupėje – VAP (ribotas vidutinis išgyvenamumo skirtumas sergant VAP buvo 1,5 dienos; 95 % PI, 0,6–2,5; P = 0,004).
Kalbant apie saugumą, septyni pacientai (1,7 %) amikacino grupėje ir keturi pacientai (0,9 %) placebo grupėje patyrė su tyrimu susijusių sunkių nepageidaujamų reiškinių. Iš tų, kuriems atsitiktinės atrankos metu nebuvo ūminio inkstų pažeidimo, 11 pacientų (4 %) amikacino grupėje ir 24 pacientams (8 %) placebo grupėje 28 dieną pasireiškė ūminis inkstų pažeidimas (HR, 0,47; 95 % PI, 0,23–0,96).
Klinikinis tyrimas turėjo tris svarbiausius aspektus. Pirma, kalbant apie tyrimo dizainą, AMIKINHAL tyrimas remiasi IASIS tyrimu (atsitiktinės atrankos būdu atliktu, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu, lygiagrečiu II fazės tyrimu, kuriame dalyvavo 143 pacientai). Siekiant įvertinti amikacino ir fosfomicino inhaliacinio sisteminio gramneigiamų bakterijų infekcijos, kurią sukelia VAP, gydymo saugumą ir veiksmingumą, ir INHALE tyrimu, kurio rezultatai neigiami, daugiausia dėmesio skiriant VAP prevencijai, gauti gana geri rezultatai. Dėl didelio mirtingumo ir ilgo buvimo ligoninėje pacientams, kuriems taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija ir VAP, jei amikacino inhaliacija gali duoti reikšmingai skirtingus rezultatus mažinant mirtingumą ir buvimo ligoninėje trukmę šiems pacientams, tai bus vertingiau klinikinėje praktikoje. Tačiau, atsižvelgiant į vėlyvojo gydymo ir priežiūros nevienalytiškumą kiekvienam pacientui ir kiekviename centre, yra daug painiavos veiksnių, kurie gali trukdyti tyrimui, todėl gali būti sunku gauti teigiamą rezultatą, priskiriamą inhaliuojamiesiems antibiotikams. Todėl sėkmingam klinikiniam tyrimui reikalingas ne tik puikus tyrimo dizainas, bet ir tinkamų pirminių vertinamųjų baigčių parinkimas.
Antra, nors įvairiose plaučių uždegimo (VAP) gairėse aminoglikozidinių antibiotikų vartoti kaip vieno vaisto nerekomenduojama, jie gali slopinti dažniausiai pasitaikančius VAP sergančių pacientų patogenus (įskaitant pseudomonas aeruginosa, acinetobacter ir kt.) dėl ribotos absorbcijos plaučių epitelio ląstelėse, didelės koncentracijos infekcijos vietoje ir mažo sisteminio toksiškumo. Aminoglikozidiniai antibiotikai yra plačiai paplitę tarp inhaliuojamųjų antibiotikų. Šis straipsnis atitinka anksčiau paskelbtą išsamų gentamicino vartojimo į trachėjinį skyrimą mažose imtyse poveikio dydžio įvertinimą, kuris kartu parodo inhaliuojamųjų aminoglikozidinių antibiotikų poveikį užkertant kelią VAP. Taip pat reikėtų pažymėti, kad dauguma placebo kontrolinių grupių, atrinktų su inhaliuojamaisiais antibiotikais susijusiuose tyrimuose, buvo normalus fiziologinis tirpalas. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad pats savaime purškiamas normalaus fiziologinio tirpalo įkvėpimas gali atlikti tam tikrą vaidmenį skystinant skreplius ir skatinant atsikosėjimą, normalus fiziologinis tirpalas gali turėti tam tikrų trukdžių tyrimo rezultatų analizei, į ką tyrime reikėtų išsamiai atsižvelgti.
Be to, svarbu taikyti vietinį HAP/VAP vaistų pritaikymą, kaip ir antibiotikų profilaktiką. Tuo pačiu metu, nepriklausomai nuo intubacijos trukmės, vietinio intensyviosios terapijos skyriaus ekologija yra svarbiausias rizikos veiksnys užsikrėsti daugeliui vaistų atspariomis bakterijomis. Todėl empirinis gydymas turėtų kiek įmanoma labiau remtis vietinių ligoninių mikrobiologijos duomenimis ir negali aklai remtis gairėmis ar tretinio lygio ligoninių patirtimi. Tuo pačiu metu kritinės būklės pacientai, kuriems reikalinga mechaninė ventiliacija, dažnai serga daugiasisteminėmis ligomis, o veikiant keliems veiksniams, tokiems kaip stresas, gali pasireikšti ir žarnyno mikrobų pernašos į plaučius reiškinys. Didelis ligų, kurias sukelia vidinė ir išorinė superpozicija, heterogeniškumas taip pat lemia, kad kiekvienos naujos intervencijos plataus masto klinikinis propagavimas yra ilgas kelias.
Įrašo laikas: 2023 m. gruodžio 2 d.