Onkologiniuose tyrimuose sudėtiniai vertinimo kriterijai, tokie kaip išgyvenamumas be ligos progresavimo (PFS) ir išgyvenamumas be ligos (DFS), vis dažniau pakeičia tradicinius bendro išgyvenamumo (OS) vertinamuosius rodiklius ir tapo pagrindiniu vaistų patvirtinimo pagrindu JAV Maisto ir vaistų administracijoje (FDA) bei Europos vaistų agentūroje (EMA). Šie kriterijai pagerina klinikinių tyrimų efektyvumą ir sumažina išlaidas, sujungiant kelis įvykius (pvz., naviko augimą, naują ligą, mirtį ir kt.) į vieną laiko iki įvykio vertinamąjį rodiklią, tačiau jie taip pat sukelia problemų.
Priešvėžinių klinikinių tyrimų vertinamųjų baigčių pokyčiai
Aštuntajame dešimtmetyje FDA, tvirtindama vaistus nuo vėžio, naudojo objektyvaus atsako dažnį (ORR). Tik devintajame dešimtmetyje Onkologinių vaistų patariamasis komitetas (ODAC) ir FDA pripažino, kad išgyvenamumo, gyvenimo kokybės, fizinės funkcijos ir su naviku susijusių simptomų pagerėjimas neatitinka ORR koreliacijų. Onkologiniuose klinikiniuose tyrimuose bendras išgyvenamumas (OS) yra geresnis klinikinis vertinamasis rodiklis tiesioginei klinikinei naudai įvertinti. Nepaisant to, ORR išlieka dažnu alternatyviu klinikiniu vertinamuoju rodikliu, kai svarstomas pagreitintas vaistų nuo vėžio patvirtinimas. Vienos grupės tyrimuose, kuriuose dalyvauja pacientai, sergantys atspariais navikais, ORR taip pat laikomas pagrindiniu klinikiniu vertinamuoju rodikliu.
1990–1999 m. 30 proc. FDA patvirtintų vaistų nuo vėžio tyrimų pagrindinis klinikinis vertinamasis rodiklis buvo bendras išgyvenamumas (OS). Tobulėjant tikslinei terapijai, keitėsi ir pagrindiniai klinikiniai vertinamieji rodikliai, naudojami priešvėžiniams vaistams vertinti. 2006–2011 m. šis skaičius sumažėjo iki 14,5 proc. Sumažėjus klinikinių tyrimų, kurių pagrindinis vertinamasis rodiklis yra OS, skaičiui, padažnėjo sudėtinių vertinamųjų rodiklių, tokių kaip PFS ir DFS, naudojimas. Šį pokytį lemia finansavimo ir laiko apribojimai, nes OS nustatyti reikia ilgesnių tyrimų ir daugiau pacientų nei PFS ir DFS. 2010–2020 m. 42 proc. atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų tyrimų (RKTS) onkologijoje pagrindinis vertinamasis rodiklis yra PFS. 67 proc. FDA patvirtintų priešvėžinių vaistų 2008–2012 m. buvo pagrįsti alternatyviais vertinamaisiais rodikliais, iš kurių 31 proc. buvo pagrįsti PFS arba DFS. FDA dabar pripažįsta DFS ir PFS klinikinę naudą ir leidžia juos naudoti kaip pagrindinius vertinamuosius rodiklius tyrimuose, kuriais siekiama gauti reguliavimo patvirtinimą. FDA taip pat paskelbė, kad PFS ir kiti alternatyvūs vertinamieji rodikliai gali būti naudojami siekiant paspartinti vaistų, skirtų sunkioms ar gyvybei pavojingoms ligoms, patvirtinimą.
Vertinimo kriterijai keisis ne tik kuriant naujus gydymo būdus, bet ir tobulėjant vaizdo gavimo bei laboratorinių tyrimų metodams. Tai įrodo Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) kriterijų pakeitimas RECIST kriterijais, skirtais kietųjų navikų veiksmingumui įvertinti (RECIST). Gydytojams daugiau sužinojus apie navikus, ateityje pacientams, kurie anksčiau buvo laikomi stabiliais, gali būti nustatytos mikrometastazės. Ateityje kai kurie vertinimo kriterijai gali nebebūti taikomi ir gali atsirasti naujų, siekiant saugiai paspartinti vaistų patvirtinimą. Pavyzdžiui, imunoterapijos iškilimas paskatino naujų vertinimo gairių, tokių kaip irRECIST ir iRECIST, kūrimą.
Sudėtinio galinio taško apžvalga
Sudėtiniai vertinamieji rodikliai plačiai naudojami klinikiniuose tyrimuose, ypač onkologijoje ir kardiologijoje. Sudėtiniai vertinamieji rodikliai pagerina statistinę galią, padidindami įvykių skaičių, sumažindami reikiamą imties dydį, stebėjimo laiką ir finansavimą.
Kardiologijoje plačiausiai naudojamas sudėtinis vertinamasis rodiklis yra pagrindiniai nepageidaujami širdies ir kraujagyslių sistemos įvykiai (MACE). Onkologijoje PFS ir DFS dažnai naudojami kaip bendro išgyvenamumo (OS) rodikliai. PFS apibrėžiamas kaip laikas nuo atsitiktinės atrankos iki ligos progresavimo ar mirties. Kietojo naviko progresavimas paprastai apibrėžiamas pagal RECIST 1.1 gaires, įskaitant naujų pažeidimų buvimą ir tikslinių pažeidimų padidėjimą. Išgyvenamumas be įvykių (EFS), DFS ir išgyvenamumas be recidyvų (RFS) taip pat yra dažni sudėtiniai vertinamieji rodikliai. EFS naudojamas neoadjuvantinės terapijos tyrimuose, o DFS – adjuvantinės terapijos klinikiniuose tyrimuose.
Skirtingas skirtingų gydymo būdų poveikis junginių vertinamiesiems rodikliams
Pateikiant tik sudėtinius rezultatus, taip pat galima daryti prielaidą, kad gydymo poveikis taikomas kiekvienam komponentiniam įvykiui, o tai nebūtinai yra tiesa. Pagrindinė prielaida naudojant sudėtinius vertinamuosius kriterijus yra ta, kad gydymas pakeis komponentus panašiai. Tačiau priešnavikinio gydymo poveikis tokiems kintamiesiems kaip pirminis naviko augimas, metastazės ir mirtingumas kartais vyksta priešinga kryptimi. Pavyzdžiui, labai toksiškas vaistas gali sumažinti naviko plitimą, bet padidinti mirtingumą. Taip buvo BELLINI tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia / refrakterine daugybine mieloma, atveju, kai PFS pagerėjo, bet OS buvo trumpesnis dėl didesnio su gydymu susijusių infekcijų dažnio.
Be to, yra ikiklinikinių duomenų, rodančių, kad chemoterapijos naudojimas pirminiam navikui mažinti kai kuriais atvejais pagreitina tolimesnį išplitimą, nes chemoterapija atrenka kamienines ląsteles, kurios yra labiau linkusios sukelti metastazes. Kryptingumo hipotezė greičiausiai nepasitvirtins, kai sudėtiniame vertinamajame etape yra daug įvykių, kaip yra kai kurių PFS, EFS ir DFS apibrėžimų atveju. Pavyzdžiui, alogeninės hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos terapijos tyrimuose dažnai naudojamas sudėtinis vertinamasis etapas, apimantis mirtį, vėžio atsinaujinimą ir transplantato prieš šeimininką ligą (GVHD), vadinamą GVHD neturinčiu RFS (GRFS). Terapijos, kurios mažina GVHD dažnį, gali padidinti vėžio atsinaujinimo dažnį ir atvirkščiai. Šiuo atveju GVHD ir recidyvų dažniai turi būti analizuojami atskirai, kad būtų galima tiksliai įvertinti gydymo rizikos ir naudos santykį.
Įprastas skirtingų įvykių dažnių, susijusių su sudėtingais rezultatais, ataskaitų teikimas užtikrina, kad gydymo poveikis kiekvienam komponentui būtų ta pačia kryptimi; bet koks „kokybinis heterogeniškumas“ (t. y. kryptingumo skirtumai) lemia neefektyvų sudėtinių vertinamųjų baigčių naudojimą.
EMA rekomenduoja „atlikti individualią atskirų įvykių tipų analizę naudojant aprašomąsias suvestines lenteles ir, jei reikia, konkurencinę rizikos analizę, siekiant ištirti gydymo poveikį kiekvienam įvykiui“. Tačiau dėl nepakankamos daugelio tyrimų statistinės galios reikšmingų komponentinių įvykių skirtumų sudėtiniuose rezultatuose nebuvo galima nustatyti.
Sudėtinių vertinamųjų baigčių įvykių ataskaitų skaidrumo stoka
Kardiologijos tyrimuose įprasta nurodyti kiekvieno komponento įvykio (pvz., insulto, miokardo infarkto, hospitalizacijos ir mirties) dažnį kartu su sudėtiniu MACE vertinamuoju rodikliu. Tačiau šis kriterijus netaikomas PFS ir kitiems sudėtiniams vertinamiesiems rodikliams onkologiniuose klinikiniuose tyrimuose. Išanalizavus 10 neseniai penkiuose populiariausiuose onkologijos žurnaluose paskelbtų tyrimų, kuriuose PFS buvo naudojamas kaip vertinamasis rodiklis, nustatyta, kad tik trijuose (6 %) buvo nurodytos mirties ir ligos progresavimo atvejai; tik viename tyrime buvo atskirta vietinė progresija ir tolimos metastazės. Be to, viename tyrime buvo atskirta vietinė ir tolima progresija, tačiau nebuvo nurodytas mirčių skaičius iki ligos progresavimo.
Kardiologijos ir onkologijoje sudėtinių vertinamųjų baigčių ataskaitų teikimo standartų skirtumų priežastys nėra aiškios. Viena iš galimybių yra ta, kad sudėtiniai vertinamieji baigtys, tokios kaip PFS ir DFS, yra veiksmingumo rodikliai. MACE kilo iš saugumo rezultatų ir pirmą kartą buvo panaudotas perkutaninės koronarinės intervencijos komplikacijų tyrimuose. Reguliavimo agentūros taiko aukštus saugumo rezultatų ataskaitų teikimo standartus, todėl klinikinių tyrimų metu reikia išsamiai dokumentuoti nepageidaujamus reiškinius. Kai MACE buvo plačiai naudojamas kaip veiksmingumo vertinamasis baigtis, galėjo tapti įprasta praktika pateikti kiekvieno įvykio kiekius. Kita skirtingų ataskaitų teikimo standartų priežastis yra ta, kad PFS laikomas panašių įvykių rinkiniu, o MACE – atskirų įvykių (pvz., insultas ir miokardo infarktas) rinkiniu. Tačiau pirminis naviko augimas ir tolimos metastazės labai skiriasi, ypač klinikinio poveikio požiūriu. Visi šie paaiškinimai yra spekuliatyvūs, tačiau akivaizdu, kad nė vienas iš jų nepateisina nepilnos ataskaitos. Onkologiniuose tyrimuose, kuriuose naudojami sudėtiniai vertinamieji baigtys, ypač kai sudėtinis vertinamasis baigtis yra pagrindinis vertinamasis baigtis arba naudojamas reguliavimo tikslais, ir kai sudėtinis vertinamasis baigtis yra kaip antrinis vertinamasis baigtis, skaidrus komponentinių įvykių ataskaitų teikimas turi tapti norma.
Įrašo laikas: 2023 m. gruodžio 23 d.